Étude du rôle des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) et des anticorps anti-CMLV dans la pathogénie de l'artérite à cellules géantes (maladie de Horton)
Role of vascular smooth muscle cells (VSMC) and anti-VSMC antibodies in the pathogenesis of giant cell arteritis
par Régent (Régent) Alexis sous la direction de Mouthon Luc
Thèse de doctorat en Pathologie cardio-vasculaire
École doctorale Biologie et Biotechnologie

Soutenue le Monday 10 November 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Artérite temporale
  • Facteurs EDCF
  • Hypertension artérielle pulmonaire
  • Muscle lisse vasculaire

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Mots clés
Artérite à cellules géantes, Cellule musculaire lisse vasculaire, Endothéline 1, Hypertension artérielle pulmonaire, Paxilline 5
Resumé
Rationnel : L'artérite à cellules géantes (ACG) est une vascularite primitive des gros vaisseaux dont le diagnostic repose sur la mise en évidence d'un infiltrat inflammatoire et de cellules géantes à la biopsie d'artère temporale (BAT). On note également un remodelage de la paroi vasculaire lié à une prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) pouvant aboutir à une occlusion artérielle. Objectif : Caractériser les auto-anticorps dirigés contre les cellules endothéliales (CE) et les CMLV au cours de l'ACG et préciser le rôle des CMLV dans le remodelage pariétal. Méthodes : La recherche d'auto-anticorps a reposé sur un immunoblot 2D couplé à la spectrométrie de masse. Les protéomes des CMLV d'artère ombilicale, d'artère pulmonaire et d'aorte humaines normales a été comparés par protéomique différentielle (2D-DIGE). Nous avons utilisé la 2D-DIGE et des puces d'expression pan-génomiques pour comparer les CMLV issues de BAT de patients suspects d'ACG (avec un diagnostic final d'ACG ou non), afin d'identifier les mécanismes contribuant à la prolifération des CMLV. Résultats : Chez 15 patients atteints d'ACG, nous avons notamment identifié la lamine, la vinculine et l'annexine A5 comme cible des auto-anticorps anti-CMLV. Les antigènes cibles identifiés sont liés à Grb2, une protéine adaptatrice impliquée dans la prolifération des CMLV. Nous avons mis en évidence des protéomes différents au sein des CMLV humaines normales selon leur origine vasculaire et avons principalement identifié des protéines du cytosquelette et du métabolisme énergétique.A partir des CMLV isolées des BAT et à l'aide d'Ingenuity®, nous avons identifié l'endothéline 1 (ET-1) et la paxilline comme des molécules impliquées dans le remodelage vasculaire. En immunohistochimie et par qPCR, nous avons confirmé l'expression de l'ET-1 et de ses récepteurs ETAR et ETBR au sein des artères temporales de patients atteints d'ACG. Enfin, nous avons inhibé la prolifération des CMLV avec du macitentan, un inhibiteur d'ETAR et en particulier avec son métabolite actif, mais pas avec d'autres inhibiteurs des récepteurs de l'ET-1. Conclusion : Nous avons identifié chez les patients atteints d'ACG des anticorps anti-CMLV dont le rôle pathogéne potentiel reste à définir. Les différences protéiques observées à partir des CMLV humaines normales pourraient correspondre à des phénotypes différents. A partir d'un matériel biologique unique, nous avons pu montrer que la prolifération excessive des CMLV au cours de l'ACG pouvait être inhibée par le macitentan ce qui permet d'envisager un usage thérapeutique de cette molécule.