Les cellules B de la zone marginale chez l'homme : un lignage NOTCH 2 dépendant
Human marginal zone B cell : a NOTCH2 dependent lineage
par Descatoire Marc sous la direction de Weill Jean-Claude
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Génétique, cellulaire, immunologie, infectiologie et développement

Soutenue le Tuesday 19 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Alagille, Syndrome d'
  • Cellules B
  • Lymphocytes -- Immunologie

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Mots clés
MZB, NOTCH2, MZP, Différenciation, Alagille
Resumé
Les lymphocytes B de la zone marginale (MZB) dérivent d'une voie de différenciation indépendante du centre germinatif chez la souris, mais cette question reste controversée chez l'homme. Chez la souris, la différenciation de ces cellules s'effectue dans la rate en utilisant la voie Notch2. Un précurseur lymphoïde murin a été identifié, et sa différenciation en MZB par des signaux Notch2 a été démontrée in vitro. Nous avons cherché un tel précurseur dans le compartiment B IgD+ CD27- splénique chez l'homme. Sur la base de sa capacité à acquérir in vitro les marqueurs des cellules MZB en réponse à un signal donné par le ligand de Notch, Delta Like One (Dll1), nous avons identifié dans la rate humaine deux populations de cellules B potentiellement précurseurs. La première présente un taux de mutations somatiques se rapprochant du taux des MZB et semble engagée dans une voie de différenciation plus mature qui reste à préciser ; la deuxième très peu mutée parait être un précurseur très précoce des MZB. In vitro cette population acquière un programme qui la rapproche des MZB, ce qui est confirmé par l'induction de gènes que nous avons identifié comme spécifiquement exprimés par les MZB (comme le facteur de transcription SOX7) comparés aux cellules B mémoires. Cette population est majoritairement présente durant l'enfance puis diminue fortement. Nous avons aussi identifié, dans la rate de jeunes enfants, des cellules non-lymphoïdes exprimant DLL1 à la périphérie de la zone marginale. Pour confirmer ces résultats, nous avons analysés le sang de trois patients présentant une mutation génétique invalidant un des deux allèles du gène NOTCH2 (Syndrome d'Alagille). Contrairement aux contrôles sains, ces patients présentent un taux de cellules MZB dans le sang 2 à 3 fois diminué en comparaison du taux de cellules B mémoires. Ce phénotype rappelle celui des souris haploinsuffisantes pour Notch2, ce qui semble bien confirmer que, chez l'homme comme chez la souris, la population zone marginale représente un lignage cellulaire spécifique dont la mise en place est indépendante du centre germinatif.