Progression de la maladie rénale chronique et protéinurie : rôle du stress du reticulum endoplasmique et de la lipocaline 2
Progression of chronic kidney disease proteinuria : role of reticulum stress and endoplasmic lipocalin 2
par El Karoui Khalil sous la direction de Terzi Fabiola
Thèse de doctorat en Physiologie
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Thursday 29 November 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • NGAL (protéine)
  • Néphropathie tubulo-interstitielle chronique
  • Protéinurie
  • Rein -- Maladies
  • Stress du réticulum endoplasmique

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Mots clés
Maladie rénale chronique, Récepteur à l'EGF, Réduction néphronique, Polykystose rénale, Protéinurie, Stress du reticulum endoplasmique, Lipocaline 2, Cellules tubulaires
Resumé
Les maladies rénales chroniques sont devenues un enjeu majeur de santé publique. Qu'elle qu'en soit la cause initiale, la MRC est caractérisée par une réduction néphronique progressive, aboutissant au remplacement des néphrons sains par un tissu fibreux et au déclin de la fonction rénale. Les mécanismes de progression de la MRC sont encore mal compris, mais il a été suggéré que le développement des lésions tubulo-interstitielles joue un rôle essentiel dans le déclin de la fonction rénale. Deux éléments physiopathologiques cruciaux dans le développement de ces lésions sont représentés par (i) l'activation de la voie du récepteur à l'EGF (epidermal growth factor) (EGFR), et (ii) la protéinurie et ses conséquences pour les cellules tubulaires. Les médiateurs communs à ces deux phénomènes ne sont pas connus. Mon travail de thèse a consisté à caractériser une protéine commune à ces deux voies d'activation, ie la lipocaline2 (Lcn2), petite protéine de transport de fer, en étudiant ses voies d'activation et ses conséquences physiopathologiques. Nous montrons que le rôle pathologique de la voie de l'EGFR est gouverné par la surexpression de Lcn2. En effet, dans le contexte de réduction néphronique chirurgicale, (i) les animaux invalidés pour Lcn2 sont protégés du développement des lésions, et (ii) les souris exprimant un dominant négatif de l'EGFR dans le tubule rénal présentent une diminution de l'expression de Lcn2. Nous montrons également que l'invalidation de Lcn2 permet de ralentir la progression de la MRC dans un modèle de polykystose rénale dépendante de l'EGFR, les souris jck (juvenile cystic kidney). Parallèlement, nous montrons que la protéinurie induit également l'expression de Lcn2 dans les cellules tubulaires rénales dans différents modèles expérimentaux. De plus, nous montrons le rôle majeur de Lcn2 dans la progression de la MRC protéinurique, l'invalidation de Lcn2 limitant le développement des lésions rénales et la mortalité des animaux protéinuriques. Si le rôle délétère de Lcn2 est démontré dans différents modèles de néphropathie chronique, nous montrons que les voies moléculaires impliquées dans l'activation de Lcn2 et le rôle de cette protéine dépendent du contexte cellulaire. Nous prouvons que Lcn2 est un médiateur de l'effet mitogénique de l'EGFR, phénomène essentiel de la progression de la MRC, et nous montrons que l'activation de Lcn2 via l'EGFR est dépendante du facteur HIF1α. Cependant, nous démontrons également que l'expression de Lcn2 dans le contexte de protéinurie est dépendante du facteur ATF4 activé par le stress du reticulum endoplasmique (ER), et que Lcn2 est un médiateur de l'apoptose dépendante du stress de l'ER. Enfin, nous prouvons que l'inhibition pharmacologique du stress de l'ER permet une réduction de l'expression de Lcn2 dans les cellules tubulaires, et surtout, un ralentissement du déclin de la fonction rénale des animaux protéinuriques. Nous démontrons également l'importance de ces résultats chez les patients atteints de MRC. Nous identifions NGAL, l'analogue humain de Lcn2, comme un biomarqueur de progression dans la polykystose rénale dominante, et nous montrons qu'elle est fortement surexprimée dans le tissu rénal de patients protéinuriques. L'ensemble de ce travail permet de montrer que Lcn2 est un nouveau médiateur essentiel de multiples néphropathies chroniques. Lcn2 est impliquée dans l'effet mitogénique de l'EGFR ou la réponse apoptotique associée à la protéinurie durant la MRC. Nous ouvrons également de nouvelles perspectives thérapeutiques avec l'utilisation d'inhibiteurs du stress de l'ER dans les néphropathies protéinuriques humaines