Evaluation de différents descripteurs de poids chez le sujet obèse à l'aide d'un modèle de pharmacocinétique de population - application à la metformine, la morphine et l'imatinib
Evaluation of different size-descriptors in obese subjects using population pharmacokinetic model : application to metformin, morphine, imatinib
par Bardin Christophe sous la direction de Urien Saïk
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Monday 26 November 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Imatinib
  • Metformine
  • Morphine
  • Obèses
  • Pharmacocinétique de population

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Mots clés
Pharmacocinétique de population,Obésité,Imatinib,Morphine,Metformine
Resumé
Les modifications physiopathologiques induites par l'obésité sont susceptibles de modifier la pharmacocinétique d'un grand nombre de médicaments. Toutes les étapes peuvent-être touchées : modification des compartiments de l'organisme, de la fonction rénale et de l'expression des protéines du métabolisme. L'intensité des variations induites reste difficile à anticiper en l'absence d'études spécifiques, ce qui pose également la question du choix du meilleur estimateur de poids dans l'expression du schéma posologique du médicament chez le sujet obèse. Nous avons évalué l'impact de différents descripteurs de poids sur les variabilités inter-individuelles de trois médicaments couramment utilisés en diabétologie, dans la douleur et en cancérologie. Une modélisation a été faite en pharmacocinétique de population (Monolix®) avec une évaluation des descripteurs de poids (poids de masse maigre, poids idéal, poids total, surface corporelle...). Pour la metformine (n=105 patients), molécule fortement hydrophile, CL/F et V/F augmentent avec le poids. Le poids de masse maigre est le meilleur descripteur de poids pour les deux paramètres et permet d'abaisser de manière importante la variabilité inter-individuelle. Dans le cas de la morphine (n=31), aucun descripteur n'est corrélé à CL/F ou V/F dans une population de sujets atteints d'obésité morbide. L'analyse de l'imatinib (n=54), de lipophilie plus importante, et de son métabolite actif montre que le poids idéal est la covariable la plus performante. Son impact n'explique cependant qu'une part minime de la variabilité de CL/F et ne remet pas en cause le principe d'une dose fixe. Les résultats confirment l'intérêt des méthodes de pharmacocinétique de population dans l'évaluation des covariables morphologiques, et indiquent qu'il n'existe pas de descripteur de poids universel. Ces résultats doivent nous encourager à évaluer systématiquement l'impact de l'obésité avec des modèles de population. Dans certains cas, des études de confirmation comparant différents schémas devraient-être mises en place.