Etude des relations génotype/phénotype dans le rétinoblastome
Study of the relationship genotype/phenotype in retinoblastoma
par Castéra Laurent sous la direction de Stoppa-Lyonnet Dominique et de Houdayer Claude
Thèse de doctorat en Génétique
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le Thursday 22 November 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Hybridation génomique comparative
  • Maladies -- Prédisposition
  • Rétinoblastome
  • Troubles psychomoteurs chez l'enfant

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Mots clés
Rétinoblastome,Mosaïque,MDM2,CGH,Faible pénétrance,Retard psychomoteur,Facteurs modificateurs
Resumé
Le rétinoblastome est une tumeur rare qui touche la rétine du jeune enfant. L'inactivation bi-allélique du gène RB1 est à l'origine du développement tumoral. RB1 est le premier gène suppresseur de tumeur qui ait été identifié et la prédisposition au rétinoblastome constitue un véritable paradigme de la prédisposition aux cancers. Dans les formes non prédisposées génétiquement, les deux mutations apparaissent dans une cellule rétinienne unique ; le rétinoblastome est alors unilatéral. Dans les formes à prédisposition génétique, la première mutation est constitutionnelle et la deuxième est somatique. La mutation constitutionnelle est une néo-mutation pré- ou post- zygotique dans les formes sporadiques, alors qu'elle est héritée dans les formes familiales. Dans les formes avec prédisposition génétique, le diagnostic est plus précoce que dans les formes sans prédisposition et la bilatérisation du rétinoblastome est généralement la règle. Néanmoins, de rares familles présentent une pénétrance réduite et une variabilité phénotypique se traduisant par la coexistence de patients atteints de rétinoblastome bilatéral ou unilatéral, d'apparentés porteurs sains et d'apparentés présentant des rétinomes. Les mécanismes responsables de la variabilité phénotypique intrafamiliale sont inconnus et l'existence de facteurs génétiques modulant le phénotype tumoral est probable.L'origine de la variabilité de l'expression phénotypique du rétinoblastome peut être la résultante (i) de l'existence de mutations en mosaïque, (ii) de mutations de RB1 et (iii) de facteurs modificateurs génétiques indépendants du locus de RB1. Trois axes distincts et originaux basés sur ces origines possibles de variabilité phénotypique ont été développés pour caractériser les relations génotype/phénotype dans le rétinoblastome. Premièrement, les conséquences d'une mosaïque somatique ont été illustrées grâce à l'étude d'une famille ayant bénéficié de cinq diagnostics prénatals. Dans ces familles, certains fœtus porteurs de l'allèle à risque identifié par une approche indirecte basée sur l'étude de microsatellites au locus de RB1, n'étaient pas porteurs de la mutation du parent atteint, lui-même atteint d'un rétinoblastome bilatéral. Ainsi, nous avons démontré la présence d'une mosaïque somatique et gonadique chez ce parent lourdement atteint. La conséquence de l'existence de patients présentant une mosaïque dans le cadre du conseil génétique a été discutée. La suite de nos travaux a pris en compte ces résultats afin de limiter les biais que pourrait induire la présence de mutations en mosaïque dans des études de corrélation génotype/phénotype dans le rétinoblastome. Deuxièmement, l'association de grandes délétions emportant RB1 avec des retards psychomoteurs chez des patients atteints de rétinoblastome a été étudiée. Une approche de CGH hautement résolutive, ciblée sur le locus de RB1, a été mise en place afin de caractériser le rôle des gènes contigus de RB1 dans ce syndrome. Ainsi, cette approche a permis de définir une zone à risque de retard psychomoteur que nous proposons comme seuil d'alerte pour le généticien. Cette zone définit un gène, PCDH8 d'expression cérébrale exclusive, comme un excellent candidat au retard psychomoteur. Enfin, troisièmement, une approche « gène candidat » reposant sur l'étude du SNP309 du promoteur de MDM2, a été mise en œuvre.