Caractérisation de MAPKBP1, un nouveau gène non-ciliaire impliqué dans des formes tardives de néphronophtise
Characterisation of MAPKBP1, a novel non-ciliary gene implicated in late onset nephronophthisis
par Macia Maxence sous la direction de Benmerah Alexandre
Thèse de doctorat en Génétique
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Thursday 20 October 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Aspect génétique
  • Maladies héréditaires
  • Maladies héréditaires -- Prévention
  • Mutation (biologie)
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Mots clés
NPH, Rein, MAPKBP1, DDR, MSP, WDR62, Non-ciliaire
Resumé
La Néphronophtise (NPH) est une maladie autosomique récessive, qui se caractérise par des lésions tubulo-interstitielles conduisant à une insuffisance rénale terminale avant l'âge adulte. A ce jour des mutations dans 20 gènes (NPHP1-20) ont été identifiées comme responsables de la maladie. Les produits de ces gènes, les néphrocystines ou NPHP, se localisent et ont un rôle au cil primaire, définissant ainsi la NPH comme une ciliopathie. Nous avons identifié des mutations dans un nouveau gène candidat. Ces mutations ont été détectées dans six familles indépendantes, présentant une NPH tardive avec une fibrose rénale importante. Ce gène code MAPKBP1, une protéine très peu étudiée, ayant été décrite comme une protéine d'échafaudage de la voie JNK. MAPKBP1 interagit également avec WDR62, le produit d'un paralogue qui est le second gène le plus fréquemment muté dans les microcéphalies primaire récessives. La protéine WDR62 localise aux pôles du fuseau mitotiques (MSP) d'où elle régule l'orientation de l'axe des mitoses via la voie JNK dans le système nerveux central. Au cours de mon travail de thèse au sein du laboratoire des Maladies Rénales Héréditaires de l'Institut Imagine, j'ai étudié les fonctions cellulaires de la protéine MAPKBP1. J'ai ainsi pu mettre en évidence dans les lignées cellulaires ainsi que dans les tissus, que la protéine MAPKBP1 n'est pas présente au cil primaire et que les fibroblastes de patients ne présentent pas de défauts de ciliogenèse, indiquant que MAPKBP1 pourrait être le représentant d'une nouvelle famille de NPHP ne possédant pas de fonctions ciliaires. De manière intéressante, j'ai pu observer que MAPKBP1 est recruté aux MSP au cours des phases précoces de la mitose. Ainsi, en démontrant que certaines des mutations retrouvées chez les patients affectent le recrutement de MAPKBP1 aux MSP et perturbent également l'interaction de MAPKBP1 avec JNK et/ou WDR62, j'ai pu valider l'effet pathogène de ces mutations. De plus, j'ai montré des défauts dans la voie de réponse aux dommages à l'ADN dans les différents fibroblastes de patients comme récemment observé dans de nombreux modèles NPHP.