Mécanisme physiopathologique des neurodégénérescences avec accumulation de fer dans le cerveau et de l'ataxie de Friedreich
Pathophysiological mechanism of neurodegeneration with brain iron accumulation and Friedreich ataxia
par Drecourt Anthony sous la direction de Rötig Agnès
Thèse de doctorat en Génétique
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le mardi 18 octobre 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Friedreich, Maladie de
  • Homéostasie
  • Transferrine
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Mots clés
NBIA, Ataxie de Friedreich, Maladies neurodégénératives, Transferrine, Homéostasie du fer, Régulation post-traductionnelle
Resumé
Les neurodégénérescences avec accumulation de fer dans le cerveau (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation, NBIA) sont des maladies neurodégénératives progressives, génétiquement hétérogènes. On connait actuellement 11 gènes de ces maladies mais pour la plupart d'entre eux leur lien avec l'accumulation en fer est encore incompris. Ce travail de thèse présente deux nouveaux gènes de NBIA identifiés par séquençage d'exome dans deux familles indépendantes. Le premier gène, REPS1, est impliqué dans le recyclage de l'endosome. Les fibroblastes de patients sont caractérisés par une accumulation de fer qui est corrigée par l'expression de l'ADNc de REPS1 dans ces cellules. Le deuxième gène, CRAT, code une carnitine acétyltransferase et le déficit de β-oxydation détecté dans les fibroblastes du patient a été corrigé par l'expression de l'ADNc CRAT normal. Le rôle de REPS1 dans le recyclage de l'endosome a mis sur la voie du mécanisme physiopathologique des NBIA. En effet, les fibroblastes des patients REPS1 et CRAT mais aussi d'autres patients avec des mutations d'autres gènes connus de NBIA (PANK2, PLA2G6, FA2H, C19ORF12) ont une accumulation massive en fer et une anomalie de recyclage du récepteur à la transferrine (TfR1). TfR1 permet l'entrée du fer par endocytose et son expression est régulée par le contenu en fer des cellules. La seule régulation connue de l'homéostasie du fer se fait au niveau post-transcriptionnel par le système IRP/IRE qui est fonctionnel dans les fibroblastes NBIA alors que la protéine TfR1 s'accumule. Cette accumulation de fer montre ainsi qu'il existe une régulation post-traductionnelle, jusqu'ici inconnue, et qui n'est pas fonctionnelle dans les NBIA. Nous avons pu montrer que cette régulation se faisait par une palmitoylation du TfR1, déficitaire dans les NBIA, mais restaurée par l'artesunate. Ainsi quel que soit le gène muté, tous les NBIA résultent d'une anomalie de recyclage du TfR1 permettant de les définir comme des maladies du trafic intracellulaire. La deuxième partie de la thèse s'intéresse au mécanisme physiopathologique de l'ataxie de Friedreich (FRDA) caractérisée elle aussi par une accumulation de fer dans le cerveau. FRDA est due à des expansions de triplets dans le premier intron du gène FXN conduisant à l'extinction de FXN et de PIP5K1B situé en amont. L'étude de modèles cellulaires dans lesquels le gène FXN et/ou PIP5K1B ont été éteints par siRNA et de fibroblastes de patients a permis de mettre en évidence une anomalie de l'homéostasie du fer qui rappelle celle observée dans les NBIA. L'ensemble de ces résultats a permis de comprendre le mécanisme physiopathologique des NBIA, de mettre à jour une régulation encore inconnue de l'homéostasie du fer mais aussi d'envisager une voie de traitement des NBIA.