Déterminants immuno-virologiques de l'infection congénitale à cytomégalovirus dans les prélèvements fœtaux périphériques et dans le tissu cérébral
Immuno-virologic determinants of congenital cytomegalovirus infection in peripheral fetal samples and brain tissue
par Sellier Yann sous la direction de Leruez-Ville Marianne
Thèse de doctorat en Virologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Thursday 06 October 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Cytomégalovirus
  • Infections materno-f¿tales
  • Réponse immunitaire -- Régulation

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Mots clés
Cytomégalovirus, Infection congénitale, Fœtus, Cerveau, Réponse immunitaire, Valeurs pronostiques
Resumé
Avec une prévalence mondiale de 0,7%, l'infection in utero à cytomégalovirus (CMV) représente la première cause de handicap neurologique congénital d'origine infectieuse. Les modalités de prise en charge de cette infection restent débattues notamment en raison de l'absence de marqueurs pronostics fiables et d'inconnus sur sa physiopathologie notamment celle de l'atteinte du cerveau fœtal. Le premier objectif de notre travail était de décrire et valider des marqueurs immuno-virologiques prédictifs de la transmission verticale et de séquelles néonatales. Le deuxième objectif était d'étudier les corrélats immuno-virologiques in situ de la sévérité de l'atteinte du cerveau fœtal. Nous avons pu établir à partir du bilan virologique maternel (avidité des IgG et ADN CMV sanguin) un score de risque de transmission verticale du virus en cas de primo-infection maternelle. Nous avons montré que le niveau du réservoir viral fœtal, reflété par la charge virale dans le liquide amniotique et dans le sang fœtal, était un marqueur prédictif des séquelles néonatales. Ainsi, la combinaison de la mesure du réservoir viral fœtal avec l'imagerie fœtale a permis d'établir des scores pronostics avec des valeurs prédictives positives et négatives de 80 à 100% respectivement. Nous avons mis en évidence par immuno-histochimie couplée à une analyse quantitative d'images que la multiplication virale ainsi que la réponse immunitaire innée (cellules NK) et adaptative (CD8+ et plasmocytes) étaient significativement plus élevées dans les cerveaux fœtaux les plus sévèrement atteints. Ce résultat paradoxal nous a incité à quantifier la présence du marqueur PD-1 et celle de son récepteur PD-L1. PD-1 était significativement plus exprimé dans les cerveaux sévèrement atteints. L'analyse par cytométrie de flux montrait que PD-1 était exprimé par 96% des CD8+ mais aussi par plus de 70% des lymphocytes B et des cellules NK. Ces résultats témoignent de l'existence dans les cerveaux fœtaux infectés d'un épuisement immunitaire touchant la réponse adaptative mais aussi innée. Enfin, l'analyse par cytométrie de flux montrait la présence d'une réplication virale dans les différents types de cellules neuronales (cellules souches, neurones, astrocytes). En conclusion, les résultats de notre travail ont permis d'améliorer les algorithmes de prise en charge de l'infection à CMV in utero grâce à la validation de marqueurs prédictifs immuno-virologiques. Par ailleurs, le fait qu'un épuisement immunitaire et une forte multiplication virale soient associés à la sévérité de l'atteinte cérébrale est important pour l'élaboration de stratégies thérapeutiques in utero.