Conséquences de la surexpression des formes solubles de l'APP dans les mécanismes de mémoire : application à la maladie d'Alzheimer
Overexpression of APP soluble forms : physiological roles and application to Alzheimer's disease
par Fol Romain sous la direction de Cartier Nathalie
Thèse de doctorat en Neurobiologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Wednesday 21 September 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Alzheimer, Maladie d'
  • Cellules dendritiques
  • Microglie
  • Mémoire spatiale
  • Plasticité neuronale
  • Thérapie génique

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Mots clés
Maladie d'Alzheimer, Thérapie génique, AAV, APP, APPsα, APPsβ, Mémoire spatiale, Plasticité synaptique, Epines dendritiques, Microglie
Resumé
Une des principales caractéristiques de la maladie d'Alzheimer (MA) est l'accumulation intracérébrale du peptide neurotoxique Amyloïde β (Aβ) sous forme oligomérique et sous forme agrégée en plaques amyloïdes. Ce peptide est le produit du clivage de l'Amyloid Precursor Protein (APP) selon la voie amyloïdogène, voie pathologique suractivée dans la MA. La majorité des recherches, au cours des 25 dernières années, se sont concentrées sur les conséquences pathologiques de cette dérégulation, mettant au second plan la compréhension des fonctions physiologiques de l'APP. Cependant, de nombreuses études montrent que ses fonctions physiologiques pourraient être médiées par ses formes solubles (APPs). Dans la voie de clivage physiologique, la voie non-amyloïdogène, l'APP est clivé par l'α secrétase pour libérer l'APPsα, peptide disposant de propriétés neuroprotectrices et synaptotrophiques, essentielles au bon fonctionnement cérébral. Dans le contexte de la MA, la suractivation de la voie amyloïdogène va aboutir à la production de l'APPsβ au détriment de celle d'APPsα. Les conséquences fonctionnelles associées à la maladie d'Alzheimer pourraient ainsi être dues à la diminution de la production d'APPsα associée à une augmentation de la production d'APPsβ. Mon projet de thèse porta sur les conséquences mnésiques et fonctionnelles de la surexpression de ces deux formes et à leur potentiel thérapeutique dans la maladie d'Alzheimer. Nous avons tout d'abord surexprimé l'APPsα dans les neurones de l'hippocampe de souris transgéniques APP/PS1ΔE9, modèle de la MA, qui présentent des déficits cognitifs et synaptiques. L'expression continue d'APPsα, à l'aide de vecteurs AAV, permet la restauration des performances mnésiques des souris, de la potentialisation à long terme (LTP) ainsi que du nombre d'épines dendritiques dans l'hippocampe. Ce sauvetage phénotypique s'accompagne de la diminution conjointe des niveaux d'Aβ et des plaques amyloïdes. Ceci serait en partie la conséquence de l'activation de la microglie, type cellulaire ayant la capacité d'internaliser et de dégrader l'Aβ. Mon second axe de recherche a consisté à étudier l'APPsβ dont l'implication dans la MA reste méconnue. Sa surexpression dans le modèle murin APP/PS1ΔE9 n'induit pas de restauration de la LTP ni de la mémoire spatiale. Néanmoins, l'injection d'APPsβ aboutit à la diminution de la concentration en Aβ solubles sans cependant réduire le nombre de plaques amyloïdes. Ce défaut pourrait-être la conséquence de l'absence d'activation microgliale. En résumé, mon travail de thèse montre que, contrairement à l'APPsβ, la surexpression d'APPsα pourrait contrecarrer l'évolution inéluctable de la maladie et en particulier en réduisant l'atteinte synaptique et mnésique caractéristique de la MA. Ces résultats renforcent une nouvelle voie d'action pour lutter contre la progression de la MA. L'utilisation de l'APPsα en tant qu'agent thérapeutique pourrait ainsi s'avérer être un élément important dans l'arsenal clinique de ces prochaines années.