Etude du métabolisme du glucose dans les leucémies aigües myéloïdes et implication de la voie de signalisation mTORC1
Study of glucose metabolism in acute myeloid leukemia and implication of the mTORC1 signaling pathway
par Poulain Laury sous la direction de Bouscary Didier et de Chapuis Nicolas
Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie
École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies

Soutenue le mardi 07 juin 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Complexe mTORC1
  • Glycolyse
  • Leucémie aigüe myéloïde

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Mots clés
LAM, MTORC1, Glycolyse, Voie des pentoses-phosphates, G6PD
Resumé
Les Leucémies Aigües Myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes hétérogènes de mauvais pronostic qui se caractérisent par une expansion clonale de progéniteurs immatures. De nombreuses dérégulations de voies de signalisation sont retrouvées dans les cellules leucémiques et leur confèrent un avantage de prolifération et de survie. La voie de signalisation mTORC1, qui contrôle la traduction protéique, l'autophagie et plusieurs voies métaboliques, est ainsi constitutivement activée dans les cellules leucémiques. La reprogrammation métabolique notamment via « l'effet Warburg » est un phénomène bien décrit dans les cellules cancéreuses. L'augmentation de l'utilisation de la glycolyse, confère aux cellules tumorales un avantage de survie en favorisant une production rapide d'ATP et d'intermédiaires métaboliques nécessaires pour les biosynthèses de nucléotides, d'acides-aminés et de lipides. C'est donc dans ce contexte que j'ai étudié le métabolisme du glucose dans les cellules de LAM et l'implication de la voie de signalisation mTORC1 dans la dérégulation de ce métabolisme. J'ai tout d'abord identifié par une étude transcriptomique dans la lignée leucémique MOLM-14 que la signalisation mTORC1 contrôle plusieurs voies métaboliques notamment celles permettant l'utilisation du glucose. Ceci a été vérifié dans plusieurs lignées de LAM puisque l'inhibition ou la sur-activation de mTORC1 entrainent respectivement une diminution ou une augmentation de la consommation de glucose et de la production de lactate. De façon intéressante, le niveau d'activation de la voie mTORC1 détermine la sensibilité des cellules leucémiques à l'inhibition de la glycolyse. En effet, lorsque mTORC1 est activé, le blocage de la glycolyse induit de l'autophagie et l'apoptose des cellules leucémiques. A l'inverse, le blocage de mTORC1 induit une reprogrammation métabolique des cellules leucémiques qui utilisent alors principalement la phosphorylation oxydative pour produire l'ATP dont elles ont besoin. Leur survie devient alors indépendante du glucose. A l'inverse des cellules primaires de LAM, les cellules hématopoïétiques immatures normales CD34+ sont moins sensibles au blocage de la glycolyse. Le ciblage du métabolisme du glucose pourrait donc constituer une stratégie thérapeutique intéressante dans les LAM. Je me suis ensuite intéressée aux effets anti-leucémiques induits par l'inhibition de la voie des pentoses phosphates (PP) et plus particulièrement au ciblage de la G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase) par le composé le 6-aminonicotinamide (6-AN). En effet, une étude de flux métabolique a permis de mettre en évidence qu'une proportion importante de glucose est dirigé vers la voie des PP, laissant suggérer que l'addiction des cellules leucémiques au glucose pourrait être liée à une utilisation augmentée de cette voie annexe. J'ai alors observé que le 6-AN induit une cytotoxicité in-vitro y compris dans les cellules primaires de patients, sans avoir d'effets sur les cellules hématopoïétiques normales et in-vivo dans un modèle de xénogreffe de la lignée MOLM-14 chez la souris NUDE. Cette étude a donc permis de montrer que l'activation constitutive de mTORC1 rend la survie des cellules de LAM dépendante de la glycolyse et crée une sensibilité spécifique à l'inhibition de la G6PD. La dérégulation de la signalisation mTORC1 étant quasi-constante dans les LAM, cibler la G6PD pourrait donc représenter une stratégie thérapeutique intéressante.