Nouvelle approche neuroprotectrice et remyélinisante par l'étazolate dans le système nerveux central : implication des α-sécrétases (ADAM10)
A new approach promoting neuroprotection and remyelination by etazolate in the central nervous system : implication of α-secretases (ADAM10)
par Llufriu-Dabén Gemma sous la direction de Jafarian-Tehrani Mehrnaz
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Wednesday 20 January 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Crâne -- Lésions et blessures
  • Démyélinisation
  • Oligodendrocytes
  • Protéines ADAM
  • Sclérose en plaques
  • Thérapeutique
  • Étazolate
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Mots clés
Traumatisme crânien, Déficit cognitif, Sclérose en plaques, Démyélinisation, Étazolate, Remyélinisation, ADAM10, Différenciation des oligodendrocytes, SAPPα, Culture organotypique de cervelet, Modèles expérimentaux, In vitro, Ex vivo, In vivo
Resumé
La démyélinisation et la mort oligodendrocytaire sont bien connues dans la sclérose en plaques (SEP). Au cours de ces dernières années, plusieurs études ont également décrit ce type de lésion après un traumatisme crânien (TC), participant à l'aggravation des lésions de la substance blanche, responsables des dysfonctionnements cognitifs et moteurs. Malgré de nombreux efforts, aucune thérapie efficace n'est disponible à ce jour pour traiter les lésions de la substance blanche. Dans ce contexte, une stratégie thérapeutique prometteuse serait de freiner la neuro-inflammation et la démyélinisation, en plus de promouvoir la maturation des oligodendrocytes afin de favoriser la remyélinisation des axones et de limiter ainsi leur dégénérescence. Notre choix de stratégie porte sur la stimulation des processus de réparation endogène via la protéine neuroprotectrice et neurotrophique sAPPα, forme soluble de la protéine βAPP libérée par l'action des α-sécrétases (ADAM10). Dans ce contexte, l'objectif de mes travaux de thèse était d'étudier l'intérêt thérapeutique de l'étazolate, un activateur desα-sécrétases, sur les conséquences biochimiques, histologiques et fonctionnelles, dans différents modèles de TC et de SEP in vivo chez la souris, et ex vivo sur des tranches organotypiques de cervelet. Les résultats obtenus sur le modèle de TC par percussion mécanique chez la souris ont montré pour la première fois le potentiel anti-inflammatoire de l'étazolate, associé à la restauration du taux de la sAPPα. De plus, l'étazolate s'est également opposé aux troubles fonctionnels post-TC tels que l'hyperactivité locomotrice et le déficit cognitif à court et à long terme. Par la suite, j'ai développé un nouveau modèle ex vivo de TC par percussion mécanique sur des tranches organotypiques de cervelet. Nous avons montré pour la première fois que l'étazolate était neuroprotecteur dans le tissu cérébelleux, et qu'il s'opposait à la démyélinisation post-traumatique. Par ailleurs, les effets bénéfiques de l'étazolate sur les gaines de myéline ont été reproduits dans un modèle ex vivo de démyélinisation induite par la lysolécithine, modèle ex vivo de SEP. De façon intéressante nous avons montré que l'étazolate exerçait un effet remyélinisant en stimulant la différenciation des oligodendrocytes. Cet effet a été reproduit in vitro dans des cultures primaires mixtes de cellules gliales issues de souris PLP-eGFP, où la maturation morphologique des oligodendrocytes a été favorisée en présence d'étazolate. L'ensemble des effets bénéfiques exercés par l'étazolate a été inhibé en présence d'un inhibiteur pharmacologique spécifique d'ADAM10, le GI254023X, suggérant que l'effet remyélinisant de l'étazolate dépend, au moins en partie, d'ADAM10. Par la suite, l'effet remyélinisant de l'étazolate a été étudié dans un modèle in vivo de démyélinisation chronique induite par la cuprizone. Dans ce modèle, l'étazolate a été capable de promouvoir la remyélinisation en stimulant la différenciation des oligodendrocytes, confirmant nos résultats in vitro et ex vivo. L'ensemble de mon travail permet de considérer le potentiel thérapeutique de l'étazolate, en visant l'ADAM10 comme nouvelle cible thérapeutique neuroprotectrice et remyélinisante. Cela aura pour intérêt de limiter la neuro-inflammation, la démyélinisation, ainsi que de promouvoir la différenciation des oligodendrocytes et la remyélinisation, afin de favoriser la récupération fonctionnelle suite aux lésions de la substance blanche survenant après un TC ou la SEP chez l'homme.