Modélisation des phases précoces de la maladie d'Alzheimer par transfert de gènes
Mimic early phases of Alzheimer's disease by gene transfer
par Audrain Mickaël sous la direction de Cartier Nathalie
Thèse de doctorat en Neurosciences
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 25 March 2016 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Alzheimer, Maladie d'
  • Maladies -- Modèles animaux
  • Physiopathologie

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Mots clés
Maladie d'Alzheimer, Modèles animaux, Prodromal, Défaillance synaptique, Courant glutamatergique tonique, Ratio Abeta
Resumé
L'évaluation de biomarqueurs et de thérapies innovantes pour la maladie d'Alzheimer (MA) souffre de la mauvaise compréhension des phases initiales de la maladie mais également du manque de modèles animaux pertinents et proches de la physiopathologie humaine. La majorité des modèles rongeurs disponibles reproduisent en seulement quelques mois les lésions classiques de la MA telles que les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), alors que leur apparition prend des années chez l'Homme. L'objectif de mon travail de doctorat a été de développer une nouvelle stratégie de modélisation des phases précoces de la MA sans surexpression majeure de transgène. Pour cela, nous avons utilisé le co-transfert des gènes humains APPSL et PS1M146L à l'aide de vecteurs viraux dans l'hippocampe de souris et de rats de 8 semaines. Nous avons caractérisé ces modèles et montré une production de peptides, comme le betaCTF ou l'abeta?42 issus du clivage de l'APP, similaire à ce que l'on observe dans l'hippocampe de patients atteints de la MA. Nous avons également montré une hyperphosphorylation de Tau et une défaillance synaptique caractérisée par une diminution des niveaux de PSD-95 et GLT-1 ainsi que par une augmentation du courant tonique glutamatergique. Ces modifications ont enfin été associées à des défauts comportementaux. Mes résultats suggèrent que de nombreux évènements apparaissent bien avant la formation des plaques amyloïdes ou des DNFs et conduisent à une perturbation de la synapse et à l'apparition précoce de défauts comportementaux. Nous disposons donc d'outils relevants quant à la compréhension des premiers stades de la MA qui permettront à la fois de tester de nouveaux composés médicaments sur ces modèles à large fenêtre thérapeutique, et de découvrir de nouveaux biomarqueurs précoces dans le plasma et le liquide cérébro-spinal.