Rôles du récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR) dans la structure de la myéline du système nerveux central de la souris
Roles of the aryl hydrocarbon receptor (AhR) in the myelin structure of the murine central nervous system
par Juricek Ludmila sous la direction de Coumoul Xavier
Thèse de doctorat en Toxicologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Monday 23 November 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Glycoprotéine associée à la myéline
  • Glycoprotéines
  • Myéline
  • Nerf optique
  • Oligodendrocytes
  • Récepteurs à hydrocarbure aromatique
  • Système nerveux central
  • Toxicologie
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Mots clés
AhR, Myéline, Nerf optique, MAG, Souris
Resumé
Le récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR) est un facteur de transcription activé par de nombreux xénobiotiques (molécules étrangères à l'organisme) qui régule l'expression d'enzymes et transporteurs permettant le métabolisme et l'élimination de ces ligands. Cette protéine exprimée dans toutes les cellules chez les vertébrés, joue un rôle majeur dans la détoxication et la protection des organismes vis à vis des molécules toxiques. Des orthologues de celle-ci ont été identifiés chez les invertébrés mais ne semblent pas jouer le même rôle; ils sont exprimés principalement dans des neurones et ne sont pas activés par des polluants. L'absence du AhR chez ces organismes entraîne au niveau cellulaire, des défauts de morphologie dendritique et sur le plan comportemental, des anomalies dans le comportement de nutrition. Malgré ces découvertes, peu de recherches ont été entreprises sur les conséquences d'une invalidation du AhR sur le fonctionnement du système nerveux central chez les vertébrés. Au cours de ma thèse, j'ai étudié ces conséquences au niveau moléculaire, cellulaire et comportemental: les souris AhR KO développent un nystagmus pendulaire horizontal dont l'origine est en partie liée à des défauts structuraux de la gaine de myéline. Au niveau moléculaire, nous avons mis en évidence un changement de la composition lipidique, de l'expression des gènes de la myéline et de l'inflammation, défauts qui sont retrouvés en partie chez des souris dont le AhR a été invalidé spécifiquement dans l'oligodendrocyte, la cellule responsable de la formation de la gaine de myéline. J'ai donc réalisé des études en parallèle sur la lignée murine d'oligodendrocyte, 158N, et montré que l'invalidation du AhR dans cette lignée ainsi que in vivo, modifiait l'expression du gène MAG (Myelin Associated Glycoprotein). Compte tenu du rôle du AhR en tant que récepteur de polluants, nous avons également exposé ou traité nos modèles avec de la TCDD (dioxine de Seveso) et montré que celle-ci modifiait également l'expression du gène MAG. Mes travaux démontrent donc que le AhR joue un rôle au niveau oligodendrocytaire dans la formation de la gaine de myéline. Son rôle connu en tant que récepteur de polluants laisse supposer que certaines contaminations environnementales pourraient jouer un rôle dans l'incidence de pathologies au niveau du système nerveux central, ce qui soulève de nombreuses questions en terme de santé publique.