In search of monogenic forms of lupus : description of a new monogenic inflammatory autoimmune syndrome
Recherche de gènes monogéniques à l'origine du Lupus : description d'un nouveau gène responsable d'un syndrome auto-immune inflammatoire
par Jeremiah Nadia sous la direction de Rieux-Laucat Frédéric
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Tuesday 03 November 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Lupus érythémateux
  • Maladies monogéniques
  • Séquençage des acides nucléiques
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Mots clés
Lupus monogénique, WES, TMEM173, IFN-I
Resumé
Le Lupus est une maladie systémique auto-immune complexe, caractérisée notamment par la perte de tolérance vis-à-vis d'antigènes nucléaires, qui affecte majoritairement les femmes à l'âge adulte. Cette maladie est hétérogène tant du point de vue clinique que génétique, ce qui a considérablement limité les progrès dans la compréhension de sa pathogénèse. Dans ce projet, nous avons mis à profit la technologie de séquençage de nouvelle génération de type « Whole Exome Sequencing (WES)» pour explorer la génétique du Lupus à l'échelle de familles individuelles. De plus, nous avons centré notre étude sur des formes à début pédiatrique qui sont cliniquement plus sévères que les formes adultes. Nous avons fait l'hypothèse que ce sous-groupe de patients devrait être enrichi en formes monogéniques. Nous avons ainsi inclus dans cette étude des cas familiaux de lupus ou des familles dans lesquelles il existait un patient lupique et des apparentés atteints de pathologies auto-immunes. Un séquençage WES a été réalisé dans ces familles et la validation des gènes identifiés par cette stratégie a fait l'objet de ce travail. Nous avons découvert une mutation hétérozygote gain de fonction du gène TMEM173 qui code STING, un adaptateur clé dans la signalisation de la détection des ADNs cytosoliques et la production d'interféron de type-I (IFN-I). Quatre membres de cette famille porteurs de la mutation présentent une pathologie auto-inflammatoire et auto-immune, dont un cas de Lupus, avec une expression clinique hautement variable. Une modélisation structurale in silico de la forme mutée prédisait initialement une stabilisation de la forme dimérique de STING avec pour conséquence possible une activation constitutive. En accord avec ces données, nous avons montré, en absence du ligand naturel, une activité constitutive de la forme mutée de STING exprimée dans une lignée cellulaire, ainsi qu'une localisation spontanée dans l'appareil de Golgi des fibroblastes de patients indiquant un état activé. Corrélativement, nous avons observé une concentration sérique élevée d'IFNa chez les patients ainsi qu'une signature transcriptionnelle fortement augmentée d'un panel de gènes induits par les IFN-I. A la suite de cette découverte, nous avons identifié de nouvelles mutations activatrices de STING chez des patients atteints de pathologies vasculaires et de fibroses pulmonaires sévères en relation avec un syndrome inflammatoire, et deux patients ont pu recevoir un traitement ciblant l'inhibition de la voie des IFN-I. Ce travail a permis de mettre en lumière le rôle clé de STING dans l'homéostasie du système immunitaire chez l'homme et de mieux comprendre la physiopathologie de maladies inflammatoires et auto-immunes, motivant la mise en place d'un traitement spécifique chez les patients. Au-delà de cette découverte importante pour ces malades, ce travail suggère que des variants rares et délétères permettent de décrire les causes génétiques de maladies auto-immunes dites complexes.