Evaluation et comparaison de méthodologies pharmacocinétiques en pédiatrie
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par Peigné Sophie sous la direction de Pons Gérard
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Thursday 26 November 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Allométrie
  • Droit
  • Ivabradine
  • Médicaments pédiatriques
  • Pays de l'Union européenne
  • Pharmacocinétique de population
  • Pharmacodynamie de population
  • Pharmacologie pédiatrique
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Mots clés
Ivabradine, Pédiatrie, Préparation d'une étude, Méthode dried blood spot, Approche physiologique, Modélisation pharmacocinétique de population, Allométrie, Fonction de maturation, Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
Resumé
Un nouveau règlement (CE) n° 1901/2006 établi par le Parlement européen et le Conseil de l'UE, relatif aux médicaments à usage pédiatrique, vise à améliorer la santé et la qualité de vie des enfants en Europe, en garantissant que les nouveaux médicaments pédiatriques et les médicaments déjà commercialisés seront pleinement adaptés à leurs besoins spécifiques. Ce règlement prévoit de nouvelles obligations pour l'industrie pharmaceutique, assorties de récompenses et d'incitations. Dans ce contexte, un plan d'investigation pédiatrique a été proposé pour l'ivabradine dans plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique. L'ivabradine est une molécule déjà commercialisée chez l'adulte dans la prise en charge de l'angor, et de l'insuffisance cardiaque. Un premier travail a été d'aider au design de cette étude pédiatrique : évaluer la formulation pédiatrique, aider au choix de la dose initiale à administrer chez l'enfant, choisir le protocole de prélèvements et conseiller la méthode de prélèvements. Pour évaluer la formulation pédiatrique, une étude a été conduite pour déterminer la biodisponibilité relative de la formulation pédiatrique par rapport aux comprimés utilisés chez l'adulte. Une biodisponibilité relative similaire a été retrouvée entre les deux formulations. Une approche physiologique (PBPK « Physiollogically based PharmacoKineticsmodel ») a été utilisé pour prédire la dose initiale à administrer et pour proposer un protocole de prélèvements PK. La méthode DBS (Dried blood spot) consistant à collecter à chaque temps de prélèvement une goutte de sang (au pli du coude ou au bout du doigt) a été recommandée. La première dose à administrer chez l'enfant peut être également être déterminée par des modèles de population développés chez l'adulte et adaptés à l'enfant grâce à l'allométrie et à l'ajout de fonctions de maturation. Cette approche a été comparée au PBPK dans le cas de l'ivabradine et des résultats similaires ont été obtenus. Un deuxième travail a été réalisé après que l'étude clinique ait été conduite dans la population pédiatrique. L'étude a été menée chez 116 enfants (74 enfants recevant l'ivabradine, 42 recevant le placebo) âgés de 6 mois à 18 ans et les données ont été analysées. Tout d'abord, une relation a été établie entre les concentrations d'ivabradine plasmatiques et les concentrations d'ivabradine mesurées dans le sang total. Puis, afin de décrire les concentrations d'ivabradine et de son métabolite, un modèle de population prenant en compte l'effet de l'âge et du poids a été développé. En comparant les expositions plasmatiques, une dose par kilogramme plus élevée aurait été nécessaire chez les patients les plus jeunes pour atteindre un niveau d'exposition similaire aux patients plus âgés. Enfin, il a été monté que la relation PK/PD qui avait développé chez l'adulte était conservée dans la population pédiatrique.