Génétique humaine des formes cliniques de la lèpre
Human genetics of clinical forms of leprosy
par Gaschignard Jean sous la direction de Abel Laurent et de Alcaïs Alexandre
Thèse de doctorat en Génétique statistique
École doctorale Santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris)

Soutenue le Friday 27 March 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Mycobacterium leprae
  • Transmission intergénérationnelle
  • Épidémiologie génétique

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Mots clés
Epidémiologie génétique, Génétique humaine, Lèpre, Mycobacterium leprae, Tuberculoïde, Paucibacillaire, Lépromateux, Multibacillaire, Polarisation, Tatou, Transmission familiale, Analyse de liaison génétique, Analyse d'association, Association familiale, Trait catégoriel
Resumé
La lèpre est une maladie tropicale négligée qui atteint près de 200 000 personnes chaque année et dont l'agent causal est Mycobacterium leprae. La susceptibilité génétique de l'hôte à la maladie est bien établie, et a permis de comprendre certains mécanismes de la physiopathologie de la maladie. Il existe par ailleurs une grande variabilité inter-individuelle des manifestions cliniquesde la maladie, qui s'étendent d'un pôle dit tuberculoïde à un pôle dit lépromateux. Nous avons cherché à identifier les facteurs de susceptibilité génétique à cette polarisation de la maladie. Nous avons tout d'abord décrit que le sexe et l'âge sont des facteurs non-génétiques associés à ce phénotype.Notre travail s'est ensuite appuyé sur les outils classiques de l'épidémiologie génétique, c'est à dire les études de liaison et d'association, pour identifier des variants génétiques qui influencent la polarisation de la lèpre. Nous avons utilisé une puce à ADN pangénomique avec plus de 500 000 marqueurs pour génotyper un échantillon de familles vietnamiennes comprenant 939 malades, dont 692 enfants. Nous avons identifié une liaison de la région 19p12 avec la polarisation de la lèpre. L'étude d'association n'a pas permis d'identifier de signal significatif à l'échelle du génome. Nous avons développé un nouveau test d'association pour des données familiales qui a permis d'améliorer les résultats sans atteindre la significativité. Notre travail sera prolongé par des études d'association dans deux populations cas-témoins du Vietnam et du Brésil. Nous chercherons à identifier les marqueurs causaux au sein de la région de liaison 19p12 d'une part, et à découvrir de nouveaux variants d'autre part. L'identification de marqueurs associés à la polarisation de la lèpre permettra de mieux prévoir l'évolution de la maladie et de proposer des traitements plus ciblés selon le risque génétique individuel.