Deciphering the genetic bases of early onset epileptic encephalopathies
Identification des bases génétiques des encephalopathies épileptiques
par Barcia Giulia sous la direction de Nabbout Rima
Thèse de doctorat en Neurosciences
École doctorale Cerveau, Cognition, Comportement

Soutenue le Thursday 15 January 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Encéphalopathies
  • Microcéphalie
  • Phénotype
  • Épilepsie

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Mots clés
Neurosciences
Resumé
Introduction : Les encéphalopathies épileptiques (EE) constituent un groupe de pathologies où l'activité épileptique (répétition des crises épileptiques et/ou anomalies électroencéphalographies) est responsable d'une atteinte cognitive, sensorielle et motrice. Les EE sont définies selon leurs caractéristiques cliniques et EEG dans la classification élaborée par Ligue Internationale contre les Epilepsies (Berg et al. 2010). La distinction en différentes formes d'EE selon le phénotype clinique-EEG reflète des mécanismes physiopathologiques différents. Une base génétique est suspectée comme étant responsable de la majorité des cas d'EE. Méthodes : Ce travail débute d'une analyse clinique avec la constitution des groupes homogènes de patients grâce un phénotypage extensif. Des nouvelles techniques de séquençage à haut débit ont été appliquées à l'étude des cohortes homogènes des patients atteints d'EE afin de mieux en comprendre les bases génétiques. Résultats : Cette approche nous a permis d'identifier, à partir d'une cohorte de patients atteints de crises focales migrantes du nourrisson (MFSI), KCNT1 comme le gène impliqué dans plus de la moitié des cas de MFSI. Nous avons identifié également un autre gène, QARS, impliqué dans une forme familiale des MFSI associée à une microcéphalie progressive. Nous avons analysé les caractéristiques électro-cliniques des patients porteurs d'une mutation du gène STXBP1 permettant de mieux détailler le phénotype associé à ces mutations et de préciser donc, quels patients sont candidats à l'étude de ce gène. Enfin, nous avons décrit un cas d'épilepsie myoclono-astatique chez lequel une mutation du gène CHD2 a été identifiée. Conclusions : L'interaction dynamique et réciproque entre clinique et génétique constitue une approche fondamentale pour mettre en place des études génétiques rationnelles et ciblées et afin de pouvoir détecter, comprendre et interpréter les résultats génétiques dans des maladies rares, les EE, pour lesquelles nous ne disposons pas de larges familles "multiplex". Une fois une anomalie génétique identifiée, le "retour à la clinique" est indispensable afin de pouvoir détailler le phénotype électroclinique associé à chaque anomalie génétique.