Conséquences de l'expression de la synthétase de l'oxyde nitrique de type 2 (NOS2) sur les fonctions des lymphocytes T γδ au cours du développement du mélanome
Consequences of the expression of nitric oxide synthetase type 2 (NOS2) on the functions of γδ T lymphocytes during the development of melanoma
par Douguet Laetitia sous la direction de Prévost-Blondel Armelle
Thèse de doctorat en Immunologie
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Thursday 26 November 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Interleukine 17
  • Lymphocytes T
  • Mélanome

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Mots clés
Immunologie
Resumé
Au cours du développement d'un cancer, la tumeur se forme dans un environnement adapté à sa croissance appelé microenvironnement tumoral. Celui-ci est constitué d'un réseau complexe qui orchestre la progression tumorale et dans lequel sont présents différents types cellulaires, des facteurs solubles ainsi que des composants de la matrice extracellulaire. Parmi les cellules du microenvironnement tumoral, on trouve les cellules du système immunitaire. Certaines ont la capacité de reconnaître et d'éliminer directement les cellules cancéreuses, tandis que d'autres promeuvent la croissance tumorale et la dissémination métastatique. Les lymphocytes T γδ ont longtemps été considérés uniquement comme des acteurs anti-tumoraux, agissant grâce à leur fonction cytotoxique et à leur sécrétion précoce d'interféron (IFN)-γ. Dans de plus en plus de travaux récents, l'idée que les lymphocytes T γδ soient, également, des acteurs pro-tumoraux est mise en évidence. Leurs fonctions pro-tumorales sont principalement attribuées à leur production d'interleukine (IL)-17, favorisant l'angiogenèse et le recrutement de cellules myéloïdes suppressives (MDSCs). Le mécanisme induisant la polarisation des T γδ vers la production d'IL-17 plutôt que d'IFN-γ restait à préciser. Nous avons identifié la synthétase de l'oxyde nitrique de type 2 (NOS2) comme candidat potentiel étant donné son action exercée sur la production d'IL-17 par les lymphocytes T αβ CD4+ (Th17). Nous montrons que les cellules T γδ expriment NOS2 dans les tumeurs primaires de mélanome chez les patients et également chez la souris, dans un modèle de développement spontané de mélanome. Nous avons identifié que l'expression de NOS2 endogène était un inducteur clé de la sécrétion d'IL-17 par les T γδ dans le mélanome, ce qui a pour conséquence de recruter les MDSCs dans la tumeur primaire et d'induire la dissémination métastatique. En parallèle, les T γδ exprimant NOS2 produisent moins d'IFN-γ et présentent, in vitro, des capacités de lyse des cellules tumorales réduites en comparaison avec les T γδ déficients pour NOS2. Nous émettons l'hypothèse que le microenvironnement tumoral puisse fournir les facteurs nécessaires à l'activation des T γδ (comme l'IL-1β, l'IL-6 et ou la reconnaissance d'un antigène par le TCR) pour permettre l'expression endogène de NOS2 par les cellules T γδ. En plus de favoriser la polarisation des T γδ en effecteurs pro-tumoraux, nous montrons que NOS2 favorise leur expansion par un mécanisme dépendant de l'IL-2. En effet, les T γδ déficients pour NOS2 montrent des capacités de prolifération et un métabolisme glycolytique réduits qui sont restaurés par l'ajout d'IL-2 exogène.