Prion, Modélisation stochastique, Modèle de réaction-Diffusion, Neuro-Invasion, Dynamique non-Linéaire, Rétro-Ingénierie, Biologie computationnelle

Les maladies à prions, ou encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST), sont des troubles neurodégénératifs caractérisés par l'accumulation de conformères mal repliés (PrPSc) de la protéine prion de l'hôte (PrPC). Au cours de la pathogénèse, ces protéines mal repliées de propagent dans le système nerveux central en convertissant la PrPC en PrPSc pathogène, entraînant la formation d'agrégats insolubles. A l'instar des maladies infectieuses conventionnelles, les maladies à prions présentent des manifestations cliniques spécifiques à chaque souche, chacune étant liée à des structures distinctes de PrPSc. Cette recherche de doctorat se concentre sur deux axes principaux. Le premier examine les lacunes dans la compréhension actuelle de la dissémination des prions, notamment comment les variations structurelles de PrPSc conduisent à des différences phénotypiques et le rôle de la connectivité neuronale dans ce processus. Le second explore des alternatives aux modèles traditionnels de réplication des prions en intégrant les avancées récentes sur la dynamique et la diversité structurelle des assemblages de PrPSc. En combinant les avancées sur la diversité et la dynamique des assemblages et la réponse tissulaire non linéaire à la réplication des prions, nous avons développé un modèle stochastique de réaction-diffusion utilisant l'algorithme de Gillespie pour simuler le processus de neuro-invasion. Nos résultats révèlent que les non-linéarités dans la propagation des prions conduisent à un comportement complexe et imprévisible du système. Ce cadre alternatif fournit des explications aux phénotypes spécifiques des souches et aux tropismes tissulaires, tout en soulignant l'importance du connectome comme guide dans la neuro-invasion des prions. De plus, des études récentes suggèrent que les fibres de PrPSc sont composées de deux éléments distincts : une chaîne polypeptidique stable et des oligomères pouvant s'y lier de manière réversible, influençant ainsi la dynamique des fibres. En nous appuyant sur ces observations, nous avons développé des modèles cinétiques qui caractérisent les fibres en fonction de leur taille (x) et du nombre d'oligomères liés (i), avec des taux de réaction dépendant de ces deux paramètres. Cette approche capture la complexité structurelle des assemblages prions. Pour étudier ces modèles, nous avons utilisé des techniques mathématiques incluant des équations aux dérivées partielles (EDP), des équations différentielles ordinaires (EDO) et des équations différentielles à retard (EDR) afin de tenir compte des délais causés par les changements conformationnels. Ces simulations ont ensuite été comparées aux données expérimentales obtenues par des mesures de diffusion statique de lumière (SLS). Grâce à des méthodes itératives d'essais-erreurs et à de la rétro-ingénierie, nous avons affiné le modèle, offrant ainsi des perspectives plus approfondies sur les mécanismes de réplication des prions.