Regulated export of G-protein coupled receptors
L'export régulé de récepteurs couplés aux protéines G
par Gabriel GATA sous la direction de Stefano MARULLO
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire
ED 157 Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le jeudi 13 novembre 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Biosynthèse
  • Récepteurs couplés aux protéines G
  • Transport biologique
Le texte intégral n’est pas librement disponible sur le web
Vous pouvez accéder au texte intégral de la thèse en vous authentifiant à l’aide des identifiants ENT d’Université Paris Cité, si vous en êtes membre, ou en demandant un accès extérieur, si vous pouvez justifier de de votre appartenance à un établissement français chargé d’une mission d’enseignement supérieur ou de recherche

Se connecter ou demander un accès au texte intégral

Les thèses de doctorat soutenues à Université Paris Cité sont déposées au format électronique

Consultation de la thèse sur d’autres sites :

Theses.fr

Description en anglais
Description en français
Mots clés
RCPG, Export, Rétention intracellulaire, Gatekkeper, GB1, CCR5
Resumé
La plus grande famille de récepteurs membranaires est constituée par des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G (RCPG). Ces récepteurs sont impliqués dans un grand nombre de réponses cellulaires physiologiques et pathologiques et représentent la ciblé de une grande majorité des produits thérapeutiques. La fonction d'un récepteur est déterminée par la quantité de récepteur fonctionnel à la surface cellulaire, qui dépend de différents paramètres comme le niveau de biosynthèse, l'export vers la surface cellulaire à partir de stocks intracellulaires, l'endocytose et les modifications post-transcriptionelles (ex. phosphorylation). Le nouveau concept d'export régulé pour les RCPG présent l'importance physiologique de la rétention de récepteurs, leur relargage, leur interaction avec les partenaires chaperonnes et les escortes. Les études présentées ici concernent les mécanismes d'export régulé de deux RCPG, le récepteur métabotropique de l'acide γ-amino butyrique (GABAB) et le récepteur de chimiokines CC 5 (CCR5). GABAB est un récepteur constitué de deux sous-unités GB1 et GB2 et CCR5 est probablement un homo-dimer. GB1 ainsi que CCR sont retenus dans des compartiments intracellulaire (RE et appareil Golgi) d'où ils sont relâchés en réponse à un signal extern (CCR5) ou/et en interagissant avec protéines d'escorte (comme CD4 pour CCR5 et GB2 pour GB1). L'objectif de ces études était de comprendre le mécanisme de rétention de ces récepteurs et leur régulation. Dans ce contexte, nous avons déterminé en utilisant des approches biophysiques et biochimiques que ces récepteurs interagissent de façon spécifique avec les membres de Prenylated Rab Acceptors Family (PRAF). Ces protéines sont résidentes dans le RE (PRAF2 et PRAF3) et dans le appareil Golgi (PRAF1) où elles fonctionnent comme de gatekeepers pour les récepteurs. Nous avons pu démontrer que PRAF2 interagie de manière spécifique avec des motifs de rétention connus pour leur implication dans la rétention de récepteurs. Cette interaction détermine une rétention au niveau de RE donc régule de façon négatif l'export vers la membrane cellulaire. Dans le cas de récepteur GABAB, l'interaction de GB2 avec GB1 permet la libération de GB1 de sa rétention par PRAF2 par simple compétition. La modification de l'équilibre stoichiométrique entre les gatekeepers PRAF et les protéines d'escorte pour les récepteurs induit des modifications de la fonction du récepteur in vitro et in vivo. Les PRAFs sont ubiquitaires et peuvent interagir avec plusieurs RCPG représentant dans ce cas des régulateurs majors de la fonction de RCPG dans des conditions physiologiques et pathologiques.