Essais cliniques, Modèles hiérarchiques, Modélisation et simulation, Essais in silico, Randomisation distributive, Taille de l'échantillon, Validité de la donnée

Les études cliniques deviennent de plus en plus complexes, que ce soit dans leur conception, leur mise en œuvre ou leur analyse. Leur planification se heurte souvent à des estimations mathématiques intraitables. Pour éviter de sursimplifier le design faute de formules adaptées, une solution consiste à décomposer les modèles en niveaux successifs, en utilisant des approximations numériques à chaque niveau, puis à les intégrer par simulation informatique. Nous présentons trois applications de cette approche. Premièrement, en pharmacologie du cancer, nous intégrons des sous-modèles de pharmacocinétique, pharmacodynamie et toxicité pour construire un modèle in silico des patients, avec une variabilité inter-patient réaliste. Ce modèle permet de mener des essais virtuels sur l'utilisation conjointe de diagnostics compagnons basés sur le phénotypage en culture primaire, et du suivi thérapeutique pharmacologique, une intervention efficace mais sous-utilisée en oncologie. En modélisant l'évolution du traitement mois par mois, nous intégrons la gestion de la toxicité par l'oncologue et l'adaptation des doses. Nous estimons les gains attendus sur la survie sans progression et définissons un seuil de performance que ces innovations doivent atteindre avant leur transfert en clinique. Deuxièmement, dans les essais cliniques avec de nombreuses interventions candidates, nous introduisons la randomisation distributive, où chaque patient reçoit un nombre prédéfini d'interventions, choisies aléatoirement. Nos simulations montrent que ce design est efficace, sauf dans certains cas particuliers. Nous proposons des variations pour gérer ces exceptions. Pour cette étude, nous avons développé un algorithme adaptatif de calcul de la taille de l'échantillon, par simulations successives autour de la taille cible, qui s'est révélé d'utilité générale pour les essais complexes. Nous avons aussi étendu cette méthode pour faire varier un paramètre continu du design, avec des résultats préliminaires obtenus à des vitesses permettant une exploration itérative sans formule analytique spécifique. Troisièmement, dans les études observationnelles sur la qualité des soins à partir de bases médico-administratives, nous analysons l'effet de la validité hétérogène des données sur les comparaisons de mortalité ajustées sur le case-mix. Nous utilisons un échantillon recodé centralement pour homogénéiser l'interprétation des comorbidités et appliquons un modèle bayésien hiérarchique pour quantifier la propension à exagérer ou minimiser les comorbidités. Nous intégrons cette propension dans les régressions de mortalité ajustées, montrant un impact significatif sur ces comparaisons. Ceci met en lumière un problème des études sur bases de données : ne pas ajuster n'a pas de sens médical, mais ajuster introduit des biais liés à la validité hétérogène des données. Dans ces trois exemples, nous montrons que décomposer des problèmes cliniques complexes en étapes successives simulables permet de planifier des études sophistiquées, offrant plus de flexibilité aux méthodologistes et ouvrant la voie à une recherche clinique plus rapide et intensive.