Astrocytes, Neurodéveloppement, Autisme, Schizophrénie, Potentialisation à long terme, Adaptabilité, Perception visuelle, Plasticité, Mémoire visuelle, Sociabilité

Autrefois considérées comme des cellules de soutien du système nerveux central, les astrocytes jouent un rôle majeur dans la formation, la maturation et l'élimination des synapses. Au cours du développement cérébral, ils sécrètent des facteurs synaptogéniques essentiels au développement des synapses. Les astrocytes possèdent des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) sur leurs membranes, réagissant à divers facteurs inflammatoires et de stress. Il a été montré que l'activation de certains GPCRs induit la synthèse et la sécrétion de facteurs synaptogéniques par les astrocytes.Les études épidémiologiques suggèrent que l'inflammation et le stress chronique pendant les périodes critiques du neurodéveloppement jouent un rôle dans les troubles neurodéveloppementaux comme l'autisme et la schizophrénie. Dans ces troubles, i) certains GPCR astrocytaires sont suractivés, ii) le nombre de synapses et leur plasticité sont altérés, iii) les niveaux d'expression génique et de synthèse des protéines sont modifiés dans le cortex visuel primaire (V1), iv) des déficits sensoriels sont observés, notamment des altérations de la perception visuelle de bas niveau et de la plasticité. Les critères diagnostiques récents de l'autisme incluent ces altérations sensorielles.Nous avons émis l'hypothèse qu'une inflammation chronique périnatale pourrait entraîner une suractivation de la signalisation GPCR astrocytaire pendant la période critique de plasticité de V1. Cette suractivation pourrait entraîner une production altérée de facteurs synaptogéniques astrocytaires, menant à des anomalies du nombre de synapses dans V1 et des altérations de la transmission ou de la plasticité synaptiques. Ces modifications pourraient induire des troubles de la perception et de la mémoire visuelle de bas niveau ainsi que de la sociabilité, comme observés dans l'autisme et la schizophrénie.Pour tester notre hypothèse, nous avons utilisé le V1 de souris comme modèle biologique, combiné aux technologies Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADDs) et des virus adéno-associés pour activer chroniquement les signalisations GPCR astrocytaires dans V1 pendant la période critique. Pour mesurer l'effet sur la transmission et la plasticité synaptiques, nous avons utilisé un paradigme électrophysiologique de potentialisation à long terme visuelle, mesurant des potentiels évoqués visuels et la mémoire visuelle associée. Cette approche nous a permis de disséquer l'impact de la suractivation de deux cascades de signalisation GPCR astrocytaires (couplées aux protéines Gai et Gas). Nous avons utilisé les techniques d'immunofluorescence et de Western blot pour déterminer les niveaux d'expression de facteurs synaptogéniques et les nombres de synapses excitatrices et inhibitrices. Des expériences de comportement social ont permis de déterminer si une activation chronique de la signalisation GPCR astrocytaire dans V1 causait des altérations de la sociabilité. Ainsi, notre étude a été menée à plusieurs échelles, de l'échelle moléculaire, cellulaire, aux réseaux neuronaux et à l'échelle comportementale.Nous avons démontré que l'activation chronique des GPCR astrocytaires de V1 durant la période critique est causale dans des altérations des niveaux d'expression de facteurs synaptogéniques, du nombre de synapses, ainsi que des altérations à long terme sur la plasticité neuronale, de la mémoire visuelle et de la sociabilité. Ces altérations varient selon la cascade de signalisation Ga activée dans les astrocytes. Nos résultats montrent l'importance de la fonction astrocytaire pendant le neurodéveloppement et ont des implications sur la modulation des synapses et de l'activité des réseaux neuronaux par les astrocytes en fonction de la cascade de signalisation Ga activée. Les astrocytes et leurs GPCRs pourraient être des cibles pour prévenir l'initiation ou la maintenance des troubles neurodéveloppementaux.