Caractérisation moléculaire du rôle de FOXL2 et de ses partenaires dans l'ovaire sain et pathologique
Molecular characterization of the role of FOXL2 and its partners in the healthy and pathological ovary
par Laëtitia HERMAN sous la direction de Reiner A. VEITIA et de Anne-Laure TODESCHINI
Thèse de doctorat en Génétique
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Tuesday 22 September 2020 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Analyse de séquence d'ARN
  • Cellules de la granulosa
  • Facteur de transcription SOX-9
  • Protéine L2 à motif en tête de fourche
  • Tumeurs de l'ovaire
  • Éléments de régulation transcriptionnelle

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Mots clés
ChIP-seq, RNA-seq
Resumé
FOXL2 est un facteur de transcription majeur des cellules de la granulosa, participant à leur différenciation, leur maintienet leurs fonctions. Une mutation spécifique (p.C134W) est retrouvée dans la majorité des formes adultes des tumeurs descellules de la granulosa. FOXL2 joue donc un rôle à la fois dans l'ovaire sain mais aussi dans l'ovaire pathologique. Pourcomprendre son action moléculaire nous avons identifié par des analyses haut-débit ses cibles transcriptomiques directeset indirectes ainsi que ses sites de fixation sur le génome.Nous avons identifié 1001 gènes cibles et de nouveaux rôles putatifs pour FOXL2. De plus, AKT inhiberait, probablementde façon indirecte, l'activité de FOXL2 sur des gènes impliqués principalement dans la migration cellulaire.FOXL2 possède de nombreux partenaires parmi lesquels ESR2, SMAD3 et TRIM28, semblent jouer un rôle dans ledéveloppement et le maintien des cellules de la granulosa. Nous avons réalisé une analyse des cibles transcriptomiquesde ces partenaires et de la fixation de FOXL2, en leurs présences et en leurs absences. Pour ESR2, particulièrement, nousavons identifié de nouvelles cibles impliquées dans le développement, la régulation de la migration cellulaire etl'organisation de la matrice extracellulaire. Nous avons montré que la présence d'ESR2 est nécessaire à une bonne fixationde FOXL2 sur la chromatine et qu'ensemble ils régulent l'expression de plus de 150 gènes. De plus, leur action conjointepermet l'expression de Phactr1 assurant une migration, une invasion et une adhésion cellulaire correctes.Dans un second projet, toujours en cours, nous souhaitons caractériser les cibles de FOXL2 p.C134W, au niveautranscriptomique. Des cellules, portant la mutation à l'état hémizygote ainsi que des lignées contrôles WT pour FOXL2,ont été obtenues par CRISPR/Cas9 et analysées par RNAseq. Les résultats obtenus sont prometteurs et permettront decomprendre le rôle de FOXL2 dans ces tumeurs.