Deciphering Gene-regulatory Processes in Cellular Senescence : the role of PARP1 in the regulation of senescence - associated gene expression
Décryptage des processus transcriptionel dans la sénescence cellulaire : le rôle de PARP1 dans la régulation de l'expression génique associée à la sénescence
par Lucas ROBINSON sous la direction de Oliver BISCHOF
Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Vieillissement
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le jeudi 19 septembre 2019 à Université Paris Cité

Sujets
  • Épigenèse génétique
  • Mort cellulaire
  • Poly (ADP-ribose) polymérase
  • Poly (ADP-Ribose) polymerase-1
  • Troubles du métabolisme
  • Vieillissement
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Mots clés
Sénescence
Resumé
La sénescence cellulaire est une réaction de stress complexe qui arrête la prolifération cellulaire et s'accompagne de bouleversements généralisés du métabolisme, de la structure de la chromatine et de l'expression des gènes, y compris la surexpression et la sécrétion de facteurs inflammatoires. La sénescence cellulaire a des effets bénéfiques en tant que mécanisme suppresseur de tumeurs et facilite le développement embryonnaire ainsi que la régénération tissulaire. Cependant, ce processus est également considéré comme un acteur important du vieillissement et des maladies liées à l'âge, principalement par son phénotype inflammatoire, appelé SASP (Senescence-associated secretory phenotype). Les recherches actuelles pointent vers un rôle de PARP1 (poly(ADP-ribose) polymérase 1) dans la régulation transcriptionnelle des processus inflammatoires et la modulation de la structure de la chromatine. Néanmoins, les mécanismes exacts par lesquels PARP1 exerce ses fonctions de régulation et ses rôles dans le contexte de la régulation transcriptionnelle de la sénescence demeurent peu connus. Dans ma thèse, j'ai entrepris de définir le rôle fonctionnel des activités catalytique et de liaison à la chromatine de PARP1 dans la régulation transcriptionnelle et la structure de la chromatine dans les cellules en sénescence. J'ai réalisé des analyses transcriptomiques à résolution temporelle, des études d'accessibilité de la chromatine et du paysage chromatinien de PARP1 par ChIP-Seq, ainsi que de la chromatine ADP-ribosylée en développant une nouvelle technique le CRAP-seq (Chromatin-Ribosylation-Affinity-Pulldown). Ces analyses ont permis d'identifier une dichotomie de la fonction de PARP1 - l'une liée à son activité enzymatique d'ADP-ribosylation et l'autre à son activité de liaison à la chromatine non enzymatique - avec des impacts distincts sur le programme transcriptionnel de la sénescence. Sur la base de ces résultats, j'ai pu définir un nouveau rôle global pour PARP1 dans la modulation de la structure de la chromatine, d'une part par la stabilisation du positionnement des nucléosomes au niveau des promoteurs géniques et d'autre part par l'ADP-ribosylation des éléments régulateurs en cis pour finement réguler la transcription des gènes peu exprimés. Ainsi, ces recherches permettent d'envisager le rôle des inhibiteurs de PARP dans les thérapies ciblant la sénescence (thérapies sénolytiques) pour le traitement des pathologies liées au vieillissement.