Plasticité neuronale dans le cortex préfontal du rat induite par un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA : vers un modèle des symptômes cognitifs de la schizophrénie
Neuronal plasticity in the cortex of rat prefrontal induced receptor antagonist non competitive NMDA : towards a model of cognitive symptoms of schizophrenia
par Kévin BLOT sous la direction de Satoru OTANI
Thèse de doctorat en Neurosciences
ED 436 Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le jeudi 24 janvier 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cortex préfrontal
  • Manifestations neurocomportementales
  • Modèles animaux
  • Plasticité neuronale
  • Récepteurs NMDA
  • Schizophrénie
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Mots clés
Schizophrénie
Resumé
La schizophrénie affecte environ 1% de la population mondiale et constitue un problème socio-économique majeur dans nos sociétés. Les symptômes cognitifs sont particulièrement résistants aux traitements actuels. Or, les symptômes cognitifs sont étroitement associés à une fonction altérée du cortex préfrontal (CPF) des patients. Des modèles pharmacologiques des symptômes cognitifs chez l'animal, consistant en des injections d'antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA, comme le MK801, sont couramment utilisés. Dans cette thèse, nous avons choisi d'étudier la plasticité neuronale du CPF après stimulation de l'hippocampe ventral (voie neuronale HPC-CPF) dans le modèle MK801 (injection aiguë de MK801 par voie systémique, 0,1 mg/kg), car une plasticité neuronale anormale serait impliquée dans la genèse d'un grand nombre de troubles psychiatriques, dont la schizophrénie. Dans un premier temps, nous avons étudié l'effet in vivo de l'injection aiguë et systémique du MK801 sur les réponses synaptiques de la voie HPC-CPF chez des rats anesthésiés. Pour cela, une électrode de stimulation dans l'hippocampe ventral et une électrode d'enregistrement dans l'aire prélimbique du CPF sont implantées. Une seule injection de MK801 induit une potentialisation à long terme (PLT) des réponses synaptiques de la voie HPC-CPF. Cette PLT s'est révélée avoir des mécanismes d'expression communs avec la PLT induite classiquement par stimulation à haute fréquence (SHF). En effet, l'induction de l'une empêche celle de l'autre et l'infusion locale dans le CPF d'un antagoniste compétitif des récepteurs NMDA, l'AP5, bloque l'induction de ces deux formes de PLT. De plus, cette PLT induite par le MK801 requiert l'activation de la signalisation d'ERK1/2, souvent impliquée dans la plasticité neuronale corticale, puisque l'inhibition de cette signalisation par le SL327 (10 mg/kg) ne permet pas à une injection consécutive de MK801 de provoquer une PLT. Cependant, contrairement à celle induite par SHF, cette PLT ne nécessite pas la synchronisation des signaux des afférences du CPF, car l'arrêt temporaire de la stimulation n'a aucun effet sur son induction, lui conférant un caractère aberrant. Dans un deuxième temps, nous avons vérifié si notre modèle pharmacologique rongeur présente des déficits des fonctions cognitives. A cette fin, nous avons conduit l'attentional set-shifting pour évaluer la flexibilité cognitive dépendante du CPF. Nous avons également étudié la mémoire de travail spatiale, dépendante de la voie HPC-CPF, en réalisant la tâche d'alternance spatiale différée dans un labyrinthe en Y. Les rats traités par le MK801 montrent une flexibilité cognitive et une mémoire de travail altérées. De plus, ces effetscomportementaux ne sont plus observés après 24 heures, tout comme les effets du MK801 sur la plasticité neuronale de la voie HPC-CPF, suggérant une possible corrélation entre les déficits cognitifs et la PLT provoquée par le MK801. Enfin, nous avons testé si un agoniste des récepteurs mGluR2/3, le LY379268, pouvait bloquer les effets du MK801. Le prétraitement par le LY379268, à 3 mg/kg, prévient l'induction de la PLT et améliore la mémoire de travail spatiale chez les rats traités par le MK801. De façon intéressante, le prétraitement par le LY379268 n'a aucun effet sur la PLT induite par SHF, suggérant qu'il n'altère pas l'induction « normale » de la PLT. L'ensemble de ces résultats démontrent une plasticité aberrante dans le CPF du modèle pharmacologique MK801 rongeur, qui est probablement corrélée avec les déficits cognitifs observés. Ils suggèrent aussi que les récepteurs mGluR2/3 pourraient être une cible thérapeutique pour traiter certains troubles cognitifs de schizophrènes.