Pharmacocinétique de population du lopinavir, de l'atazanavir et de la névirapine chez l'enfant
Population pharmacokinetics of lopinavir, atazanavir and nevirapine in children
par Frantz FOISSAC sous la direction de Stéphane BLANCHE
Thèse de doctorat en Pharmacologie
ED 436 Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le jeudi 29 novembre 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Antirétroviraux
  • Chez l'enfant
  • Infections à HIV
  • Inhibiteurs des protéases du VIH
  • Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
  • Pharmacocinétique de population
  • Protéases du VIH
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Mots clés
VIH,Enfants,Pharmacocinétique,Antirétroviraux
Resumé
Les pharmacocinétiques de deux inhibiteurs de protéase, le lopinavir et l'atazanavir et celle d'un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, la névirapine, ont été étudiées chez l'enfant par une approche de population. Cette approche nous a permis d'étudier les différentes sources de variabilité pharmacocinétique de chaque molécule antirétrovirale. La prise en compte des relations concentration-effet précédemment établies chez l'adulte, nous a permis, concernant l'atazanavir et la névirapine, de ré-évaluer les recommandations posologiques chez l'enfant en termes d'efficacité et de toxicité. L'étude réalisée sur le lopinavir/ritonavir nous a conduits à comparer en termes de pharmacocinétique, d'efficacité et de tolérance, le changement de rythme d'administration de deux prises à une unique prise par jour. Les résultats obtenus ont mis en évidence dans les trois études une augmentation de la clairance et du volume de distribution apparents en fonction du poids. Pour l'atazanavir, il a été montré que la co-administration de ritonavir ou de ténofovir résulte respectivement en une diminution ou augmentation de sa clairance apparente. Pour la névirapine, un effet de l'âge sur sa biodisponibilité a été mis en évidence, la biodisponibilité relative augmentant avec l'âge. En conclusion, le changement de rythme d'administration du lopinavir/ritonavir s'est avéré être équivalent sur le plan pharmacocinétique, mais a résulté en une baisse de la proportion de patients présentant une charge virale indétectable. Les recommandations posologiques actuelles d'atazanavir/ritonavir pourraient mener à un sur-dosage pour l'intervalle de poids 32-50 kg. Les doses de névirapine recommandées par l'Organisation Mondiale de la Santé pourraient mener à un sous-dosage pour les enfants pesant entre 3 et 10 kg.