Monogenic predisposition to systemic lupus erythematosus and efferocytosis
Prédisposition monogénique au lupus érythémateux disséminé et efferocytose
par Stéphanie GUILLET sous la direction de Frédéric RIEUX-LAUCAT et de Frédéric GEISSMANN
Thèse de doctorat en Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le lundi 14 janvier 2019 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Lupus érythémateux aigu disséminé
  • Maladies monogéniques
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Mots clés
Cellules apoptotiques, PtdSer, ACK1, BRK, Lupus érythémateux disséminé, Efferocytose
Resumé
Le Lupus Erythemateux disséminé (LED) est un ensemble de maladies auto-immunes caractérisées par la présence d'anticorps anti-nucléaires. La pathogenèse du lupus est inconnue à ce jour et les mécanismes de la maladie pourraient être multiples. Dans ce travail nous reportons l'identification de variants autosomaux récessifs, pertes de function, dans le domaine kinase de ACK1 et BRK respectivement, chez des patients atteints de LED de 2 familles non apparentées. Utilisant des macrophages dérivés d'iPSCs similaires aux macrophages résidents exprimant TIM4, nous montrons que la forme sauvage de ACK1 et BRK n'est pas requise pour la phagocytose de bactéries et de champignons, mais est nécessaire pour une efferocytose efficace, incluant la phagocytose mediée par l'actin de cellules apoptotiques par des macrophages humains et l'expression précoce de gène anti-inflammatoire induit par STAT3 et AKT et déclenché par l'exposition à des cellules apoptotiques. Ces résultats indiquent que l'activité kinase de ACK1 et BRK sont nécessaires pour la clearance immunologiquement silencieuse des cellules apoptotiques par les macrophages. Enfin ces données définissent un sous-groupe de patients atteints de LED avec un déficit génétique d'efferocytose qui pourrait bénéficier de thérapie ciblée dans le future.