Rôle du stress du réticulum endoplasmique et de l'autophagie dans la régulation des réponses immune et angiogénique activées par des stress ischémiques et inflammatoires dans l'épithélium rénal humain
Role of endoplasmic reticulum stress and autophagy in the regulation of immune and angiogenic responses activated by ischemic and inflammatory stresses in renal human epithelium
par Sophie FOUGERAY sous la direction de Eric THERVET et de Nicolas PALLET
Thèse de doctorat en Toxicologie
ED 436 Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le mercredi 10 octobre 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Autophagie
  • Effets du stress
  • Ergastoplasme
  • Ischémie rénale
  • Néovascularisation
Le texte intégral n’est pas librement disponible sur le web
Vous pouvez accéder au texte intégral de la thèse en vous authentifiant à l’aide des identifiants ENT d’Université Paris Cité, si vous en êtes membre, ou en demandant un accès extérieur, si vous pouvez justifier de de votre appartenance à un établissement français chargé d’une mission d’enseignement supérieur ou de recherche

Se connecter ou demander un accès au texte intégral

Les thèses de doctorat soutenues à Université Paris Cité sont déposées au format électronique

Consultation de la thèse sur d’autres sites :

TEL (Version partielle de la thèse pour sa diffusion sur Internet (pdf))
Theses.fr (Version partielle de la thèse pour sa diffusion sur Internet (pdf))

Description en anglais
Description en français
Mots clés
Stress du réticulum endoplasmique,Autophagie,Ischémie,Inflammation,Angiogenèse,Epithélium rénal humain
Resumé
Dans le cadre de situations pathologiques, le rein peut être soumis à de multiples agressions toxiques, ischémiques et immunologiques pouvant favoriser la survenue d'une maladie rénale chronique et le développement d'une insuffisance rénale. En réponse à ces stress, les cellules du parenchyme rénal vont activer des processus biologiques adaptatifs permettant le maintien de la viabilité cellulaire et l'homéostasie de l'organe. Ces réponses adaptatives peuvent également activer l'immunité innée et induire le remodelage tissulaire (fibrogenèse et angiogenèse). Cependant, les mécanismes précis de cette régulation sont mal connus. L'objectif de ce travail a été de caractériser les mécanismes de régulation et les conséquences microenvironnementales (inflammation et angiogenèse) de l'activation de la réponse UPR (Unfolded Protein Response) et de l'autophagie, en réponse à des stress ischémiques et immunologiques. Dans un premier travail, nous avons montré que la réponse UPR est impliquée dans la génération d'une réponse inflammatoire induite par un stress métabolique dans des cellules tubulaires rénales. Le stress métabolique, caractérisé par une carence en glucose, induit un stress du RE et active la réponse UPR. Ce stress active le facteur NF-.B et favorise la transcription de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires. La voie PERK/eIF2 : - n'est pas nécessaire à l'activation de l'inflammation mais amplifie l'expression des cytokines alors que la voie IRE1 - est impliquée dans la génération de cette réponse inflammatoire. De plus, l'ischémie aigue active le stress du RE et l'inflammation dans les reins de rat. Enfin, à partir de biopsies de déclampage de greffons rénaux, l'expression de GRP78, marqueur du stress du RE, et de NF-.B p65/RelA dans les tubules rénaux, est significativement plus élevée en comparaison avec des biopsies de greffons rénaux stables, à distance de la greffe. Dans un second travail, nous avons montré que la réponse UPR régule l'angiogenèse dans les cellules tubulaires rénales lors d'une carence en glucose. La voie PERK est un régulateur majeur de l'expression des facteurs angiogéniques (VEGFA, bFGF et angiogénine). De plus, l'expression de l'angiogénine est modulée par les voies PERK et IRE1.. Enfin, l'ischémie aigue induite chez le rat, active la réponse UPR parallèlement à l'augmentation de l'expression de VEGFA, bFGF et de l'angiogénine. Dans un troisième travail, nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme par lequel l'interféron. (IFN.) active l'autophagie dans les cellules tubulaires rénales. Nous avons montré que l'IFN. entraine une déplétion en tryptophane, active la voie GCN2, une kinase eIF2., ce qui conduit à l'augmentation du flux autophagique. De plus, la supplémentation entryptophane et l'utilisation d'ARN interférence dirigés contre GCN2 inhibent l'autophagie induite par l'IFN. Enfin, l'autophagie intervient dans la régulation de la sécrétion de cytokines inflammatoires et de facteurs de croissance en réponse à l'IFN.. En conclusion, nous avons caractérisé dans ce travail des mécanismes originaux de régulation d'une réponse inflammatoire et angiogénique par la réponse UPR et l'autophagie en réponse à des stress ischémiques et immunologiques au sein de l'épithélium tubulaire rénal humain.