Implication de la VE-cadhérine dans la plasticité endothéliale des tumeurs
Role of VE-cadherin in tumor endothelial plasticity
par Armelle LE GUELTE sous la direction de Julie GAVARD
Thèse de doctorat en Cancérologie
ED 157 Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le mardi 16 octobre 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cadhérines
  • Cellules endothéliales
  • Sémaphorines
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Mots clés
Cellules souches gliomateuses,Cellules endothéliales cérébrales,Perméabilité,VE-cadhérine,Sémaphorine 3A
Resumé
La barrière hémato-encéphalique (BHE) régule le transport des molécules et des cellules du compartiment sanguin vers le système nerveux central. Pour assurer cette fonction, l'endothélium microvasculaire cérébral bénéficie d'un système particulier d'enzymes, de pompes d'efflux et de jonctions cellulaires spécialisées, qui ensemble contrôlent scrupuleusement le passage des molécules plasmatiques et des cellules circulantes. La VE-cadhérine est une molécule d'adhérence qui occupe une position unique dans l'organisation des jonctions endothéliales et le maintien de l'intégrité vasculaire. Cependant, même si le rôle de la VE-cadhérine est décrit comme fondamental au cours du développement du réseau vasculaire, sa participation dans l'intégrité de la BHE nécessite d'être explorée plus en détail. Le glioblastome, la tumeur cérébrale la plus agressive et la plus létale, est associée à une vascularisation hautement perméable. En outre, ces tumeurs renferment une sous-population de cellules souches gliomateuses (CSG) dérivant d'une fraction de cellules transformées à caractère souche, qui joueraient un rôle dans l'initiation et la progression tumorales, ainsi que dans la résistance aux thérapies conventionnelles. Plus particulièrement, ces cellules ont été retrouvées in situ en interaction directe avec les cellules endothéliales cérébrales. Néanmoins, l'implication des CSG dans la plasticité des cellules endothéliales cérébrales, et notamment la perméabilité vasculaire, n'a pas été étudiée. Au sein de notre équipe, nous avons démontré que les CSG sécrètent la Sémaphorine 3A (S3A), une molécule de répulsion caractérisée par une activité antiangiogénique et pro-perméabilité. La S3A induit une augmentation de la phosphorylation et de l'internalisation de la VE-cadhérine, conduisant à une perte de la fonction de barrière des cellules endothéliales cérébrales. Au niveau moléculaire, nous avons montré que Src, une tyrosine kinase, et Set, un inhibiteur naturel de PP2A, coopèrent pour inhiber l'activité phosphatase de PP2A en réponse à la S3A. Plus particulièrement, PP2A interagit avec la VE-cadhérine bloquant sa phosphorylation, son internalisation et l'ouverture de la barrière endothéliale. PP2A confère ainsi une stabilité à la VE-cadhérine, qui serait perturbée par la S3A produite localement par les CSG. Ce mécanisme pourrait jouer un rôle clé dans les défauts des vaisseaux irriguant les glioblastomes, et d'une manière générale dans la perméabilité vasculaire tumorale. L'ensemble de ces résultats nous permet de mieux caractériser les mécanismes moléculaires mis en jeu au cours de l'angiogenèse tumorale et d'envisager à long terme des molécules à visée thérapeutique, en ciblant par exemple la voie de signalisation activée par la S3A