Vasculopathie et inflammation dans la drépanocytose : i) étude des déterminants de la vasculopathie chronique en Afrique sub-saharienne : ii) dynamique inflammatoire des polynucléaires neutrophiles sous thérapeutiques transfusionnelles au sein d'une cohorte française
[Vasculopathy and inflammation in sickle cell anemia] : [i) study of the determinants of chronic vasculopathy in sub-Saharan Africa] : [ii) inflammatory dynamics of polynuclear neutrophils under transfusion therapy in a French cohort]
par Abdoul Karim DEMBELE sous la direction de Caroline LE VAN KIM
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le jeudi 12 novembre 2020 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Afrique subsaharienne
  • Drépanocytose
  • Neutrophiles
  • Sang -- Transfusion

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Mots clés
Vasculopathie
Resumé
La drépanocytose est une maladie génétique grave du globule rouge, due à la substitution d'un acide glutamique par une valine en position 6 dans la β-globine, résultant en la production d'une hémoglobine anormale (HbS). Elle se caractérise, dans sa forme classique, par une anémie chronique, des phénomènes vaso-occlusifs aigus, le plus caractéristique étant la crise vaso-occlusive douloureuse, et une susceptibilité extrême aux infections. En France, c'est la maladie génétique avec la plus forte incidence. Bien que très fréquente en Afrique subsaharienne (85% des naissances drépanocytaires), son histoire naturelle y est mal connue. Elle est maintenant considérée globalement comme une maladie vasculaire, mais les mécanismes précis de cette vasculopathie ainsi que les facteurs de risque associés ne sont pas clairement établis. Les études réalisées sur les séries patients aux Etats-Unis ont fait proposer l'existence de deux sous-phénotypes : le sous-phénotype «hémolyse/dysfonction endothéliale», d'une part, et le sous-phénotype « hyperviscosité/vaso-occlusion » d'autre part, chacun associé à un groupe spécifique de complications. Dans la première partie de notre travail, nous avons cherché à définir les déterminants de la vasculopathie drépanocytaire en Afrique sub-saharienne. Pour ce faire, nous avons réalisé une étude cas-témoins sur 232 adultes homozygotes SS suivis depuis plus de 5 ans à Dakar (Sénégal) et Bamako (Mali) dans deux des cinq centres de la cohorte CADRE, plus grande cohorte Africaine établie depuis 2011 (Cœur Artère Drépanocytose, NCTO3114137). Les patients étaient caractérisés selon la présence ou l'absence des complications suivantes : vitesse de régurgitation tricuspidienne > 2,5 m/s (associée à une hypertension pulmonaire), micro/macroalbuminurie, ulcère de jambe, priapisme, ostéonécrose, et rétinopathie. Au-delà des examens biologiques de routine, nous avons analysé chez ces patients le taux et la répartition cellulaire des microparticules circulantes, la fonction micro-vasculaire (index d'hyperhémie réactionnelle), les paramètres de viscosité sanguine, ainsi que les facteurs génétiques de modulation connus de la sévérité de la maladie (variants des gènes BCL11a, HBS1l-myb 37, HBG2, HMOX2 et 1, APO1, déficit en G6PD et déterminants a-thalassémiques). Nos résultats qui documentent pour la première fois l'ensemble de ces paramètres dans une cohorte de patients en Afrique sub-saharienne, ne mettent pas en évidence de cluster de complications et questionnent la pertinence d'une dichotomie en deux sous phénotypes des complications vasculaires de la drépanocytose dans cette région du monde. Dans la deuxième partie de notre travail, nous avons voulu rechercher des causes à l'inconstance du bénéfice du traitement de référence de la vasculopathie cérébrale : la transfusion sanguine. Ainsi, nous avons étudié le phénotype des polynucléaires neutrophiles (PNN), dont la participation à la pathogénie de la drépanocytose a été récemment mise en évidence, chez 54 enfants sous régime transfusionnel en France. Cette étude est la première à montrer que les PNN gardent un phénotype activé proinflamatoire et «âgé» en dépit des transfusions, néanmoins atténué quand les enfants étaient également traités par l'hydroxycarbamide. Nos résultats contribuent à la compréhension de la progression de la vasculopathie et de l'efficacité partielle des échanges transfusionnels et ouvrent des voies nouvelles d'investigation pour l'optimisation de la prise en charge de la vasculopathie cérébrale.