Cibles thérapeutiques des infections à adénovirus humains
Therapeutic targets for human adenovirus infections
par Maud SALMONA sous la direction de Jérôme LE GOFF
Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Virologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Wednesday 07 October 2020 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Adénovirus humains
  • DNA-directed DNA polymerase
  • Découverte de médicament
  • génétique
  • Infections humaines à adénovirus
  • métabolisme
  • virologie

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Mots clés
Brincidofovir, Diversité virale
Resumé
Les adénovirus humains (HAdV) sont des virus à ADN responsables d'une importante morbi-mortalité chez les patients allogreffés de cellules souches hématopoïétiques (CSH). L'étude et le traitement des infections à HAdV représentent donc des enjeux majeurs. La diversité génétique et les facteurs de virulence des principaux types associés aux greffes de CSH restent cependant peu connus et les stratégies antivirales sont très peu développées. Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé contre les infections à HAdV. Dans une première partie nous avons étudié la diversité génétique de génomes complets de HAdV de l'espèce C isolés chez des enfants greffés de CSH et non greffés. Cette étude a permis de caractériser un nouveau type de HADV-C et de mettre en évidence l'existence de nombreux événements de recombinaison au niveau de la région précoce de leurs génomes, pouvant impacter la virulence des HAdV. Le brincidofovir (BCV) est un inhibiteur d'ADN polymérase viral en développement. Des mutations de résistance au niveau de l'ADN polymérase virale ont été décrites in vitro. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons développé un modèle de HAdV recombinant permettant de déterminer l'impact de ces mutations sur les capacités réplicatives du virus et sur sa sensibilité aux inhibiteurs d'ADN polymérase. Des données suggèrent aussi l'existence d'une activité antivirale du BCV indépendante de l'ADN polymérase. Dans la troisième partie de ce travail nous avons exploré l'impact du BCV sur le transcriptome de la cellule. Nous avons pu mettre en évidence une action du BCV sur l'expression cellulaire de voies de signalisation participant au contrôle de la réplication virale. Enfin, nous avons recherché de nouvelles molécules anti-HAdV en utilisant différentes stratégies. Nous avons pu identifier 12 molécules possédant une activité anti-HADV in vitro. L'ensemble de nos travaux ont permis d'approfondir les connaissances sur la diversité des HAdV et sur le mécanisme d'action des antiviraux utilisés dans ces infections. Nous avons également mis en lumière plusieurs cibles thérapeutiques cellulaires potentielles.