Régulation transcriptionnelle et entrée en méiose
[Transcriptional regulation and entry into meiosis]
par Laura BELLUTTI sous la direction de Gabriel LIVERA
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 13 September 2019 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Méiose
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Mots clés
Entrée en méiose, Prophase I méiotique, Acide rétinoïque, Stra8, Meioc/Ythdc2, Régulation post-transcriptionnelle, Silencing transcriptionnel
Resumé
La méiose est un processus hautement conservé, central dans la reproduction sexuée, permettant la production de cellules haploïdes à partir des cellules germinales diploïdes. Chez les mammifères l'entrée en méiose est étroitement régulée et dépendante du sexe : elle a lieu au cours de la vie fœtale chez la femelle et pendant la vie post-natale chez le mâle. À l'heure actuelle, l'acide rétinoïque (AR) est considéré comme le principal régulateur de l'entrée en méiose : il induirait l'expression de Stra8 (Stimulated by the retinoic acid gene 8), facteur transcriptionnel clé de la transition mitose/méiose. Dans les testicules fœtaux, CYP26B1, enzyme capable de cataboliser l'AR, inhibe l'expression de Stra8 et l'entrée en méiose. Cependant, il n'existe pas de preuve définitive du rôle de l'AR endogène dans l'initiation de la méiose. Nous avons donc tenté de clarifier l'implication de l'AR dans la régulation de Stra8 en vie fœtale. Pour cela nous avons développé une méthode de surexpression ex vivo des enzymes CYP26B1 et CYP26A1, une autre enzyme avec une activité catalytique de l'AR. Nous montrons que CYP26B1 est suffisant pour inhiber STRA8 dans l'ovaire fœtal, indépendamment de la voie de signalisation de l'AR. Nous proposons ainsi que l'AR agisse dans l'amplification de Stra8 plutôt que dans son induction primaire. Récemment deux autres facteurs ont été caractérisés pour leur rôle clé dans la régulation de la transition mitose/méiose au niveau post-transcriptionnel : MEIOC et son partenaire YTHDC2. Nous avons effectué une analyse des mutants Stra8, Meioc et Ythdc2, qui révèlent de nombreuses similarités. Nous émettons donc l'hypothèse de l'existence d'un continuum entre la régulation transcriptionnelle (par STRA8) et post-transcriptionnelle (par MEIOC/YTHDC2) en début de méiose. En outre, la double-invalidation de Stra8 et Meioc ne prévient pas l'entrée en méiose de quelques rares spermatocytes. Nous suggérons donc l'existence de facteurs additionnels, encore à découvrir, contrôlant la transition mitose/méiose.Enfin, nous montrons qu'au moment de la transition mitose/méiose les spermatocytes I sont trancriptionnellement silencieux. Cette répression transcriptionnelle est en partie régulée par Stra8 mais elle est indépendante des évènements clés de la prophase I : cassures double brin, synapsis des chromosomes homologues, changements de la structure chromatinienne. En exploitant une méthode de synchronisation de la spermatogenèse et en immunoprécipitant les ARN néotranscrits, nous avons alors caractérisé le paysage de la transcription en début de méiose pour la première fois. Nous mettons ainsi en évidence des évènements de stabilisation/déstabilisation des ARN ayant lieu au cours de la prophase I. Ces travaux ont donc mis en lumière le haut degré de complexité caractérisant l'entrée en méiose des cellules germinales. Cette dernière est régulée par plusieurs facteurs, dont certains demeurent encore inconnus, aux niveaux transcriptionnel et post-transcriptionnel.