Functional characterisation of Leishmania casein Kinase 1.2 in the parasite and the mammalian host
Caractérisation fonctionnelle de la protéine kinase CK1.2 de leishmanie chez le parasite et l'hôte mammifère
par Daniel MARTEL sous la direction de Najma RACHIDI
Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 20 September 2019 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Casein kinase I
  • Cellules -- Activation
  • Interactions hôte-pathogène
  • Leishmania
  • Protéines kinases

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Mots clés
Trafic cellulaire, Cytokinèse
Resumé
Les parasites Leishmania sont les agents responsables des leishmanioses. Au cours de leur cycle de vie, ils alternent entre une forme promastigote, extracellulaire, chez l'insecte vecteur et une forme intracellulaire, amastigote, dans les macrophages de mammifères. Pour survivre dans l'hôte mammifère, les amastigotes doivent manipuler le macrophage à leur avantage. La caséine kinase 1.2 de Leishmanie (LmCK1.2) pourrait être impliquée dans la manipulation de la cellule-hôte, car : (i) elle est exportée dans la cellule-hôte via des exosomes, (ii) elle est essentielle à la survie du parasite intracellulaire, et (iii) elle phosphoryle des protéines de la cellule hôte. Cependant, il existe peu d'informations sur ses fonctions dans le parasite et sur les voies de signalisations qu'elle pourrait réguler dans le macrophage. Lors de ce travail de thèse, j'ai montré que LmCK1.2 était présente dans le cytoplasme, qu'elle était associée au cytosquelette et à divers organelles tels que le corps basal ou le fuseau mitotique. J'ai montré que la présence de régions de faible complexité, présentes dans la partie C-terminale de LmCK1.2, était nécessaire à sa localisation subcellulaire. Afin de mieux comprendre les fonctions de LmCK1.2, j'ai ensuite réalisé des analyses protéomiques qui m'ont permis d'identifier 171 protéines associées à LmCK1.2 (LmCKAPs) dans le parasite. Ces LmCKAPs sont impliquées dans diverses voies. J'ai pu montrer l'implication de LmCK1.2 dans deux voies particulières : l'endocytose via la régulation du complexe AP2, et la cytokinèse via la régulation d'une nouvelle protéine mitotique, LmCKAP1. J'ai également identifié 146 protéines du macrophage associées à LmCK1.2 (LmCKAPhost). Elles sont surreprésentées dans deux voies particulières : le trafic cellulaire et le métabolisme des protéines, qui pourraient correspondre à des voies importantes pour la survie du parasite intracellulaire. Ce travail a considérablement enrichi nos connaissances sur LmCK1.2. En particulier, ces résultats montrent la singulière ressemblance entre LmCK1.2 et les CK1 humaines en ce qui concerne la localisation et la composition des protéines partenaires, suggérant que CK1.2 de leishmanie ait évolué pour imiter les CK1 de mammifères, particulièrement CK1α. Le contrôle des voies de signalisation de CK1α pourrait être l'une des clés de la survie intracellulaire de la leishmanie, comme cela a été montré pour d'autres agents pathogènes tels que les virus.