Bystander IFN-Y activity promotes widespread and sustained cytokine signaling altering the tumor microenvironment
La diffusion de l'IFN-¿ favorise une modification profonde et prolongée du micro-environnement tumoral
par Ronan THIBAUT sous la direction de Philippe BOUSSO
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Thursday 10 October 2019 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Cytokines
  • Interférons gamma
  • Lymphocytes T
  • Microenvironnement tumoral
  • Tumeurs

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Mots clés
IFN-γ, Diffusion des cytokines, Champ cytokinique
Resumé
La croissance tumorale peut être détectée et ralentie par le système immunitaire. Des cellules de l'immunité innée, comme les cellules NK et les cellules iNKT, ainsi que des cellules de l'immunité adaptative, comme les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, sont capables de tuer les cellules tumorales et de coopérer pour éliminer une tumeur en développement. Leur action s'exerce également à travers leur sécrétion de cytokines comme l'IFN-¿. l'IFN-¿ a des effets pléiotropes au sein du micro-environnement tumoral. Il augmente l'expression du Complexe Majeur d'Histocompatibilité de classe I à la surface des cellules tumorales, ce qui rend celles-ci plus sensibles à leur mort cellulaire induite par les lymphocytes T cytotoxiques. Il peut également réduire leur prolifération, induire directement leur mort ou même agir indirectement sur l'ensemmble du micro-environnement tumoral en réduisant l'angiogenèse. Malgré notre compréhension des effets de l'IFN-¿, nous ne connaissons pas bien son activité spatio-temporelle dans la tumeur. Durant mon doctorat, je me suis donc demandé si l'IFN-¿ agissait spécifiquement dans des zones discrètes de la tumeur, situées autour des cellules immunitaires qui le produisent, ou s'il est capable de diffuser et d'agir d'une manière globale dans tout le micro-environnement tumoral. Je me suis aussi intéressé au temps d'exposition nécessaire à l'IFN-¿ pour induire un changement fonctionnel et phénotypique important chez les cellules tumorales. J'ai pu montrer que, bien que produit localement par les lymphocytes T, l'IFN-¿ possède une activité large au sein de la tumeur. En utilisant conjointement des approches de microscopie intravitale biphotonique et un reporter de la translocation nucléaire de STAT1, j'ai montré que la signalisation par l'IFN-¿ se produisait à des endroits de la tumeur distants des sites de sécrétion par les lymphocytes T. Ces résultats suggèrent une diffusion importante de l'IFN-¿ suite à sa sécrétion, qui aboutit à un champ cytokinique baignant l'ensemble de la tumeur. Enfin, mon travail a démontré qu'une exposition soutenue à l'IFN-¿ était nécessaire pour que les cellules tumorales modifient leur fonction et phénotype.