Residency and trafficking of ILC2 in steady steate and th2 induced inflammatory conditions
Résidence et trafic des ILC2s à l'homéostasie et en conditions inflammatoires de type Th2
par Maxime PETIT sous la direction de Rachel GOLUB
Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le mardi 17 décembre 2019 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Cellules lymphoïdes innées
  • Conduit thoracique
  • Homéostasie
  • Intestins
  • Lymphe
  • Nippostrongylus
  • Poumon

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Mots clés
Circulation des ILC2
Resumé
Les ILC2s sont retrouvées au niveau des muqueuses comme les poumons et l'intestin, ainsi que dans divers ganglions et organes liés au métabolisme comme les tissus adipeux (ATs). Elles jouent un rôle important dans l'induction des réponses immunitaires de type Th2 comme équivalents innées dans lymphocytes Th2. Elles sont activées par des alarmines (IL-25 et IL-33) et des activateurs environnementaux (allergènes, métabolites et neuromédiateurs). Les ILC2s sécrètent des cytokines de type Th2 permettant de recruter et d'activer des cellules myéloïdes, d'augmenter la production de mucus et la contraction musculaire, ainsi que d'initier la réparation et le renouvellement des tissus. Cependant, une activation non contrôlée des ILC2s participe au développement de maladies chroniques. Les ILCs sont généralement considérées comme des cellules résidentes. Cependant, plusieurs études ont suggéré que la migration pourrait être un processus important pour la maturation des capacités effectrices. La circulation des ILCs reste peu documentée, et aucun mécanisme n'est pour l'instant capable d'expliquer le renouvellement des ILC2s pour agir dans de nombreux tissus suite à une stimulation. Nous avons montré que des quantités significatives d'ILC2s matures et immatures peuvent être collectées dans la lymphe du canal thoracique de souris canulées durant plusieurs heures. Les ILC2s circulantes forment 3 groupes distincts avec des expressions de molécules d'adhésion et récepteurs de migration spécifiques. Nos expériences de transferts cellulaires montrent que ces groupes spécifiques de molécules exprimées sont liés à des tropismes particuliers pour l'intestin, les poumons ou les ATs. Pour analyser le comportement des ILC2s dans un contexte de réponse de type Th2, nous avons injecter les cytokines IL-25 et IL-33 et étudié la lymphe de ces souris. La stimulation à l'IL-33 augmente le nombre de cellules ILC2s circulants dans la lymphe. Les différents groupes d'ILC2s montrent des réponses différentes à l'IL-33. Ainsi, les ILC2s migrants vers l'intestin sont majoritairement prolifératives tandis que le groupe migrant vers les poumons et les ATs secrètent de l'IL-5, de l'IL-13 et de l'Areg. Cela suggère que les ILC2s migrants de façon spécifique possèdent une empreinte fonctionnelle. Nous confirmons les fonctions des groupes d'ILC2s circulants en utilisant des modèles plus physiologiques mimant des réactions allergiques et des infections parasitaires (stimulation par la papaïne et le succinate). Les migrations vers l'intestin et les poumons jouent un rôle primordial dans l'induction de réponse de type Th2 par sécrétion d'IL-5 et d'IL-13, et à l'initiation de la réparation tissulaire par production d'Areg. De façon intéressante, les ILC2s migrants vers les poumons participent au renouvellement des populations résidentes participant principalement à la production d'Areg. Finalement, nous caractérisons un rôle important du trafic des ILC2s à différents temps suivant l'infection par Nippostrongulus brasiliensis, confirmant la fonction des ILC2s migrantes.