IL6R

En dépit des avancées thérapeutiques récentes, le MM reste à ce jour une maladie incurable, dont les voies moléculaires impliquées dans l'hétérogénéité clinique, la progression, et l'agressivité du MM restent encore relativement peu connues. Au cours de cette dernière décennie, le rôle des lncRNAs a été de plus en plus étudié. En effet, les données génomiques, les études globales d'expression spatio-temporelle et l'existence de plusieurs lncRNAs démontrés comme impliqués dans différentes voies physiologiques suggèrent que les lncRNAs sont des régulateurs transcriptionnels et post-transcriptionnels importants, et la dérégulation de leur expression a maintenant été observée dans de nombreux cancers. Dans ce contexte, l'objectif principal de ma thèse a été de d'identifier les lncRNAs potentiellement impliqués dans le MM, et de caractériser les voies moléculaires via lesquelles ils exercent leur fonction. Pour étudier le rôle des lncRNAs dans le MM, nous avons dans un premier temps utilisé une analyse de données transcriptomiques publiées de plasmocytes tumoraux de patients atteints de MM au diagnostic, afin d'extraire les données concernant spécifiquement les lncRNAs. Grâce à cela, nous avons pu identifier 105 lncRNAs dont l'expression est dérégulée dans le MM, dont CRNDE, un lncRNA précédemment identifié comme oncogène dans plusieurs cancers.CRNDE est surexprimé dans les plasmocytes de patients atteints de MM comparé aux plasmocytes contrôle dans notre propre cohorte de patients de l'hôpital Saint-Louis. De plus, nous avons observé qu'une forte expression de CRNDE est corrélée à un mauvais pronostic. En utilisant une approche de délétion par la technique de CRISPR/Cas9 dans une lignée de MM, nous avons pu démontrer que CRNDE régule la prolifération, l'apoptose, ainsi que la tumorigénicité de ces cellules. Ce modèle cellulaire nous a également servi pour montrer que CRNDE régule l'expression du récepteur à l'IL6, et que la diminution de la prolifération observée dans les clones CRNDEΔ/Δ semble être en grande partie due à une perte de réponse à l'IL6, une cytokine jouant un rôle central dans la physiologie du MM.L'ensemble de ces résultat ont permis de démontrer un rôle important d'un lncRNA dans le MM, CRNDE, ainsi que de déterminer le mécanisme d'action par lequel il exerce son effet.