Mécanismes moléculaires impliqués dans les réponses à l'exposition in utero des cellules germinales aux bisphénols
Molecular mechanisms involved in the response to bisphenols exposure in fetal germ cells
par Sonia ABDALLAH sous la direction de Virginie ROUILLER-FABRE et de Marie-Justine GUERQUIN
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Wednesday 30 October 2019 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Aneuploïdie
  • Bisphénol A
  • Cellules -- Physiologie
  • Cellules germinales
  • Différenciation cellulaire
  • Méiose
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Mots clés
2-aminopurine-6,8-diol
Resumé
Au cours de ces dernières décennies, les anomalies liées à la fonction de reproduction ont vu leur incidence augmenter. Ces défauts seraient dus à l'exposition des organismes à une large panoplie de contaminants environnementaux tels que le bisphénol A (BPA). Les études expérimentales ont montré que le développement fœtal constitue une fenêtre d'exposition extrêmement sensible à ces substances. En effet, c'est au cours de cette période que s'effectue la mise en place de la lignée germinale ainsi que sa différenciation. Ainsi, des mécanismes moléculaires complexes et hautement régulés entrent en jeu afin de faire d'une cellule précurseur non fonctionnelle une cellule germinale qui se différencie pour former un gamète haploïde hautement spécialisé. Chez la femelle, une des premières illustrations de cette différenciation germinale est l'initiation de la première division de méiose (méiose I) pendant la vie fœtale conduisant à l'obtention d'un ovocyte haploïde et fécondable à l'âge adulte. La prophase I de méiose (initiation et progression) est une période d'extrême sensibilité aux contaminants environnementaux tels que le bisphénol A (BPA) induisant des défauts irréversibles à l'âge adulte. Au regard de sa reprotoxicité, l'utilisation du BPA a été récemment interdite dans les contenants alimentaires. Toutefois, nous restons exposés à d'autres analogues structuraux dont on ignore tout de leur toxicité sur les cellules germinales. Ainsi, le but de ce travail est d'explorer les effets d'une exposition fœtale à deux bisphénols, le BADGE et le BPAF sur les cellules germinales de mammifères, en particulier sur les ovocytes et leurs précurseurs, mais également de comprendre les mécanismes mis en jeu.Pour cela, nous avons exposé des souris gestantes aux bisphénols dans l'eau de boisson pendant la seconde moitié de la gestation. L'analyse des ovaires montre que l'exposition aux bisphénols induit une déplétion ovocytaire, une formation de follicules multiovocytaires et augmente les taux d'ovocytes aneuploïdes et de chiasmas. Comme le BPA, le BADGE et le BPAF provoquent des défauts méiotiques tels qu'un retard de l'initiation et la progression en méiose. Ceci est également observé dans l'ovaire fœtal humain, étudié grâce au modèle de xénogreffe de gonades fœtales humaines développé par notre laboratoire et qui permet une exposition à long terme aux bisphénols. Les cellules germinales mâles présentent de même un délai de différenciation caractérisé par un retard d'entrée en phase de quiescence.Ces retards semblent être corrélés à l'altération de l'expression et/ou de l'épissage d'ARNm de gènes méiotiques au début du programme méiotique. Ces défauts semblent être dus à des dommages oxydatifs de l'ADN induits par les bisphénols dans les cellules précurseurs. De même, nous avons observé qu'en l'absence d'OGG1, une ADN glycosylase impliquée dans la réparation de la 8-oxoguanine, la phase de différenciation est retardée quel que soit le sexe.Dans l'ensemble, ces résultats montrent que l'exposition fœtale aux bisphénols altère les fonctions reproductrices à l'âge adulte, probablement en raison de la génération de stress oxydant dans les cellules germinales.