Etude d'une thérapie cellulaire par transplantation intrapulmonaire de macrophages dans le traitement d'une infection aigue à pseudomonas aeruginosa
Intrapulmonary transfer of macrophages in the treatment of Pseudomonas aeruginosa acute infections
par Saadé KHEIR sous la direction de Jean-Michel SALLENAVE
Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Monday 30 September 2019 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Immunité innée
  • Infections à Pseudomonas aeruginosa
  • Inflammation
  • Interleukine-6
  • Macrophages alvéolaires
  • physiologie
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Thérapeutique cellulaire
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Mots clés
Résolution et réparation, Transplantation intrapulmonaire
Resumé
Pseudomonas aeruginosa (P.a) est un bacille Gram négatif responsable d'infections chroniques associées à une mortalité élevée due à la prédilection de la bactérie à développer une résistance aux antibiotiques et l'inefficacité des thérapies actuelles. Notre groupe a montré dans un modèle d'infection aigue chez la souris, que l'élastase B (LasB), un facteur de virulence de P.a, dégrade la cytokine IL-6 et la molécule antimicrobienne Elafine et que la surexpression de ces deux médiateurs confère une protection aux souris en diminuant l'inflammation et augmentant la réparation. Les macrophages alvéolaires représentent la population myéloïde la plus abondante dans l'espace alvéolaire et jouent un rôle clé dans le maintien de l'homéostasie, l'initiation & la résolution de l'inflammation. Compte tenu de leur importance, ils sont très étudiés dans le cadre de développement de nouvelles approches de thérapie cellulaire. Nous avons donc émis l'hypothèse que le macrophage alvéolaire qui est également cible de P.a et de LasB plus particulièrement, puisse être un outil adéquat pour le transfert de la protection IL-6- et Elafine-médiée. L'objectif principal de ce travail est de modifier le macrophage avec des vecteurs adénoviraux permettant la surexpression de l'IL-6 et de l'Elafine, et de l'utiliser comme un outil thérapeutique dans un modèle de transplantation intrapulmonaire suivie d'une infection par P.a. Nous montrons que le transfert de macrophages génétiquement modifiés avec l'IL-6 et l'Elafine est protecteur. L'Elafine induit dans le macrophage une signature IL6/IL10/peptides antimicrobiens qui, en synergie avec l'IL-6, confère un phénotype régulateur à l'unité alvéolaire