Role of subepithelial fibroblasts in the instestinal barrier
Rôle des fibroblastes sous-épithéliaux dans la barrière intestinale
par Jean-Marie JACOB sous la direction de Lucie PEDUTO
Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Wednesday 25 September 2019 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Cellules dendritiques
  • Cellules souches mésenchymateuses
  • Cellules épithéliales
  • cytologie
  • Muqueuse intestinale
  • Récepteur au PDGF bêta
  • Système immunitaire
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Mots clés
Barrière intestinale, LTßR
Resumé
Les cellules mésenchymateuses sont des cellules non-hématopoïétiques, non-épithéliales et non-endothéliales présentes dans tous les organes. Elles contribuent à la structure des organes en synthétisant la matrice extracellulaire (MEC). En plus de leur rôle dans la synthèse de la MEC, un nombre croissant d'études au cours de ces vingt dernières années s'accordent sur le fait que les cellules mésenchymateuses (CM) jouent un rôle essentiel dans l'homéostasie de l'intestin. Cependant, le manque de marqueurs et d'outils spécifiques pour étudier ces cellules ont empêché une meilleure compréhension de leurs fonctions. La plupart des CMs intestinales expriment podoplanin (aussi connu sous le nom gp38), un marqueur des CMs des ganglions lymphatiques. En utilisant de nouveaux marqueurs et modèles murins pour étudier les CMs qui expriment le récepteur de la lymphotoxin-ß (LTßR), un récepteur impliqué dans l'interaction avec les cellules du système immunitaire, nous avons identifié différentes sous-population de CMs gp38+ avec des fonctions spécifiques dans l'homéostasie et l'immunité intestinale. En traçant génétiquement les CMs gp38+LTßR+ nous avons identifié un lignage spécifique de fibroblastes sous-épithéliaux qui expriment PDGFRα, appelé par la suite LTßR-SF. Nous avons montré que les ce lignage possède une fonction unique dans les premières semaines après la naissance. En effet, les LTßR-SFs se développent au moment du sevrage des souris de manière indépendante de la colonisation microbienne où ils promeuvent la maturation de la barrière intestinale, y compris la différentiation des cellules caliciformes et des cellules de Paneth qui protège l'intestin des bactéries, ainsi que le développement des cellules dendritiques CD103+CD11b+, qui régulent la tolérance intestinale. Les LTßR-SFs expriment un set de gènes essentiels pour l'homéostasie de l'épithélium et la régulation du système immunitaire tels que bmp4, sfrp3, dll1, vcam, aldh1a3 et cox1. Enfin, nous avons montré que la voie de signalisation de PDGFRα est nécessaire pour l'acquisition de ces fonctions par les LTßR-SFs. En conclusion, nos résultats montrent qu'une sous-population de CMs gp38+ joue un rôle essentiel dans le développement de la barrière intestinale au moment du sevrage en coordonnant la maturation de l'épithélium et du système immunitaire via la voie de signalisation de PDGFRα.