| Resumé |
La spondylarthrite (SpA) est une famille de maladies inflammatoires chroniques apparentées (CID), et se caractérise par une inflammation de la colonne vertébrale et des articulations sacro-iliaques, caractéristiques de la forme axiale de cette maladie (AxSpA). Des études d'association pangénomique (GWAS) ont identifié des locus génétiques associés à la susceptibilité à la maladie de la SpA. GWAS a également fourni la preuve d'un rôle clé pour les voies de signalisation immunitaire dans la pathogenèse de la SpA, car de nombreux loci identifiés sont associés à des gènes immunitaires. En particulier, les GWAS ont suggéré un rôle pour l'axe interleukine-23 / interleukine-17 (IL-23 / IL-17) dans la pathogenèse de plusieurs CID. Cependant, pour la plupart des loci associés, le mécanisme par lequel ils affectent la pathogenèse et les populations de cellules immunitaires dans lesquelles ils agissent ne sont toujours pas connus. L'objectif de ce projet est de comprendre les mécanismes moléculaires de la pathogenèse de la maladie en étudiant la fonction des cellules immunitaires et la réponse aux traitement biologique dans la SpA.Pour comprendre le rôle des loci de susceptibilité dans les CID, nous avons conçu un panel d'expression génique nCounter® (NanoString Technologies): le panel Autoimmune Discovery Consortium. Ce panel a été créé en utilisant les loci rapportés de GWAS dans 9 CID, avec l'ajout de plusieurs gènes immunitaires, tels que les gènes de cytokine et de chimiokine. Nous avons utilisé ce panel pour déterminer le modèle d'expression des «gènes GWAS» dans les populations de cellules immunitaires isolées de 50 patients SpA axiaux (AxSpA). Les profils d'expression génique spécifiques au type de cellule ont ensuite été corrélés avec le génotype du patient pour identifier les locus de caractères quantitatifs d'expression (eQTL). L'analyse de l'expression génique a montré qu'environ 80% des gènes associés aux CID étaient exprimés dans des sous-ensembles de cellules T (CD4+ et CD8+, à l'état de repos et activé), ce qui implique leur rôle dans la maladie. L'étude eQTL a révélé un cluster sur le chromosome 11, y compris des SNP qui affectent l'expression de la CTSW (cathepsin W), une peptidase lysosomale impliquée dans l'activité cytotoxique des cellules T CD8+. En outre, nous avons démontré que le facteur de transcription NFATC2 (Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 2) se lie de manière allélique spécifique à l'eQTL rs12225345, soutenant son rôle dans la régulation CTSW dans les lymphocytes T. Ces données illustrent comment la liaison allélique spécifique des facteurs de transcription pourrait contribuer à la régulation des gènes associés à la maladie et jouer un rôle dans la pathogenèse de la maladie.Dans la deuxième partie de ce projet, nous avons étudié le mécanisme moléculaire de la pathogenèse AxSpA et l'impact des traitement biologiques (inhibiteurs du TNF, TNFi) sur les réponses immunitaires des patients axSpA. Pour étudier le rôle de l'axe IL-23 / IL-17 dans la pathogenèse de AxSpA, nous avons caractérisé les cellules immunitaires qui produisent l'IL-17A chez les patients AxSpA. Nous avons comparé la capacité de production d'IL-17 de sous-ensembles cellulaires des bras innés (MAIT, γδT et polynucléaires neutrophiles) et adaptatifs (cellules T CD4+ et CD8+) du système immunitaire. Nous avons identifié les cellules MAIT comme les principaux producteurs d'IL-17 dans AxSpA. Nous avons également observé que les lymphocytes innés et adaptatifs expriment des gènes appartenant à la voie IL-23 / IL-17 et des gènes précédemment associés à la sensibilité SpA. |