Rôle physiopathologique de la desmine dans l'adhérence et la migration des cellules musculaires
A new patho-physiological role of desmin in muscle cell adhesion and migration
par Coralie HAKIBILEN sous la direction de Sabrina BATONNET-PICHON
Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Biologie cellulaire
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le mardi 24 septembre 2019 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Adhérence cellulaire
  • Filaments intermédiaires
  • Maladies musculaires
  • Mouvement cellulaire
  • Vinculine

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Mots clés
Desminopathies
Resumé
La desmine est un filament intermédiaire de type III spécifique des cellules musculaires. Elle joue un rôle important dans l'alignement des myofibrilles, la stabilisation des sarcomères ainsi que dans la transduction de signaux mécaniques. Les desminopathies sont des maladies neuromusculaires rares causées par des mutations dans le gène de la desmine. En cas de mutation faux-sens, la pathologie est notamment caractérisée par l'accumulation de desmine conduisant à la formation d'agrégats protéiques au sein des fibres musculaires. Ces agrégats participent à la désorganisation des sarcomères et probablement aussi au développement des faiblesses musculaires. Ainsi, ma thèse se focalise sur un nouveau rôle potentiel de la desmine dans deux processus indispensables au système musculaire : l'adhérence et la migration cellulaire, qui pourraient être altérés dans un contexte de desminopathies. Ainsi, nous avons montré par Microscopie à Réflexion Totale Interne (TIRFM) que des myoblastes C2C12 surexprimant la desmine porteuse des mutations p.R406W, p.D399Y, ou p.E413K présentent une diminution de l'aire de leurs adhésions focales sans changement ni de leur nombre total, ni de l'aire des cellules. En accord avec cette réduction, une augmentation de la vitesse moyenne de migration est observée sur support de fibronectine ou de laminine pour les cellules satellites (cellules souches musculaires) issues de souris invalidées pour la desmine (Knock-Out, KO) ou Knock-In (KI) pour la mutation p.R405W (homologue murin de la mutation humaine R406W). Ces cellules satellites KO ou KI sont également moins adhésives que les cellules sauvages, sur support de fibronectine, lors de l'application d'une contrainte de cisaillements, mimée par un flux hydrodynamique. De plus, les muscles, tels que le soléaire ou le gastrocnémien issus de souris KO ou KI, présentent une augmentation, de manière âge dépendant, du niveau d'expression de la vinculine, une protéine indispensable aux adhésions focales. Enfin, dans ces mêmes muscles, la vinculine est également délocalisée au centre de la fibre musculaire et se retrouve en particulier dans de nombreuses accumulations intra-cytoplasmiques indépendantes des agrégats de desmine. L'ensemble de ces résultats suggère donc un nouveau rôle de la desmine dans les phénomènes d'adhérence cellule-matrice, processus essentiel à la fois pour la transmission de la force musculaire mais également dans la migration des cellules satellites, elle-même indispensable à la régénération musculaire.