Etude du rôle des espèces réactives de l'oxygène dans le développement du pancréas
Role of reactive oxygen species during pancreas development
par Hoarau Emmanuelle sous la direction de Duvillie Bertrand
Thèse de doctorat en Développement
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Monday 30 March 2015 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Cellules bêta
  • Pancréas
  • Thérapeutique cellulaire
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Mots clés
Pancréas, Cellules β, Développement, ROS, H2O2, ERK1/2
Resumé
Le pancréas est un organe hétérogène composé d'une partie exocrine, responsable de la synthèse d'enzymes pour la digestion, et d'une partie endocrine, essentielle pour l'homéostasie glucidique. Notamment la sécrétion d'insuline par les cellules β contrôle la glycémie. Les dysfonctionnements des cellules β sont une des causes du diabète, première épidémie non infectieuse au monde. Il est actuellement possible d'en traiter les symptômes mais pas de le guérir. De nombreux laboratoires recherchent un protocole idéal de production de cellules β afin de pouvoir greffer ces cellules aux patients. L'identification des facteurs qui gouvernent chaque étape du développement des cellules β devrait permettre de progresser dans ce sens. Le but de ma thèse a été d'étudier le rôle des Espèces Réactives de l'Oxygène (ROS) au cours du développement pancréatique. Cette question a été soulevée lorsque nous avons analysé l'expression des gènes codant pour les enzymes détoxifiantes des ROS: leur expression était extrêmement réduite dans les pancréas embryonnaires comparés aux pancréas adultes, suggérant que les précurseurs sont particulièrement sensibles aux variations des ROS. Nous avons ensuite montré que la réduction des ROS in vivo, obtenue par un traitement avec un antioxydant (NAC), diminue le développement des cellules β. Une analyse in vitro a permis de détailler les mécanismes de l'action des ROS. En effet, le peroxyde d'hydrogène favorise la différenciation des cellules β en augmentant l'expression du facteur pro-endocrine Ngn3 dans les progéniteurs. Ce processus implique l'activation la voie ERK1/2 par les ROS. Au contraire, la diminution des ROS induite par des méthodes génétiques ou pharmacologiques altère la différenciation des cellules β. Nos résultats indiquent également que la mitochondrie est impliquée dans ce processus. Nous avons donc montré que la présence des ROS est essentielle pour le bon développement du pancréas. Ces recherches devraient donc permettre de progresser vers une thérapie cellulaire du diabète.