Synthèse d'iminosucres d'intérêt thérapeutique
Synthesis of iminosugars with therapeutic potential
par Dilmac Alicia Merve sous la direction de Lallemand Marie-Christine
Thèse de doctorat en Chimie médicinale
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Monday 25 June 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Composés hétérocycliques
  • Glycosidases
  • Inhibiteurs
  • Sucres iminés
  • Synthèse
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Mots clés
Iminosucres,Méthode CN(R,S),Pipéridines polyhydroxylées,Pyrrolidines polyhydroxylées,Synthèse diastéréosélective,Inhibiteurs de glycosidases,Produits naturels,Chimie thérapeutique
Resumé
Les iminosucres constituent une famille de puissants inhibiteurs de glycosidases et glycosyltransférases. Ces propriétés inhibitrices confèrent à ces composés un potentiel thérapeutique important pour diverses maladies (maladies virales et lysosomales, diabète, cancers...). Une méthodologie de synthèse d'iminosucres de type 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées a été récemment mise au point et s'appuie sur la condensation d'un glutaraldéhyde polyhydroxylé et d'une amine chirale, en présence de cyanure de potassium. Le premier objectif de ces travaux de thèse fut l'étude de la réactivité de dérivés du hexahydro-3-phényl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile, obtenu par cette méthodologie de synthèse. A travers cette étude, il nous fut possible de proposer des conditions optimales d'alkylation de ce type de châssis moléculaire en α de la fonction nitrile et de décrire ainsi une dizaine de nouveaux iminosucres. Le second objectif fut l'extension de cette méthodologie à la synthèse de 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées de configurations diverses. Ceci permit d'accéder à des 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées de type allose, mannose et galactose entre autre, également précurseurs d'iminosucres pipéridiniques. L'hydrogénation du hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile conduit ainsi à un analogue de l'iminosucre naturel D-allo-déoxynojirymicine. Un accès à des iminosucres de type pyrrolidine fut également proposé. La vingtaine de nouveaux iminosucres synthétisés lors de ces travaux de thèse pourront maintenant être soumis à des tests biologiques, en vue de déterminer leurs activités inhibitrices de diverses glycosidases (fucosidases, glucosidases, mannosidases, galactosidases).