Optimiser l'évaluation des médicaments en néonatologie : l'exemple des médicaments anti-infectieux
Optimising the evaluation of medicines in neonatology : the example of anti-infective agents
par Kaguelidou Florentia sous la direction de Jacqz-Aigrain Evelyne
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Monday 26 March 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Antiinfectieux
  • Ciprofloxacine
  • Emploi en thérapeutique
  • Fluconazole
  • Pharmacologie néonatale
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Mots clés
Néonatologie,Pharmacologie,Infection néonatale,Médicament anti-infectieux,Essai clinique,Modélisation
Resumé
La population néonatale est la population pédiatrique la plus vulnérable car immature et celle ayant probablement les besoins en médicaments les plus importants, compte tenu de la spécificité des pathologies néonatales. Pour autant, un grand nombre de médicaments sont prescrits en dehors des conditions de leur AMM, ne permettant pas leur utilisation optimale. Cela est lié notamment aux difficultés de la recherche clinique chez le nouveau-né. L'objectif de cette thèse est d'analyser les différentes étapes de l'évaluation des médicaments chez le nouveau-né et de discuter les méthodes permettant de les optimiser, en centrant la réflexion sur la classe des médicaments anti-infectieux. En effet, ces médicaments sont parmi les plus prescrits hors AMM chez le nouveau-né, prématuré et à terme, bien qu'ils soient commercialisés depuis de nombreuses années. Nos travaux ont porté sur les différentes étapes de leur évaluation, illustrées chacune par un exemple. 1) Analyse des spécificités de la population néonatale et des pratiques d'utilisation des médicaments, illustrées par l'enquête Européenne sur l'utilisation de la ciprofloxacine et du fluconazole dans les unités de soins intensifs néonatales. Cette enquête a mis en évidence la grande variabilité des pratiques entre les pays mais aussi entre les centres d'un même pays, 2) Recueil et analyse des données disponibles, illustrés par la revue exhaustive de la littérature sur l'utilisation de la ciprofloxacine pour le traitement d'infections néonatales à germes Gram négatif, 3) Détermination de la posologie adéquate. L'implémentation d'outils de modélisation et de simulation de données est particulièrement préconisée chez le nouveau-né. La validation de ces modèles est importante, illustrée ici par une étude d'évaluation externe des modèles pharmacocinétiques de population de la vancomycine chez le nouveau-né. 4) Conception et réalisation des essais cliniques illustrées par l'exemple du développement clinique de la ciprofloxacine en néonatologie. La revue de la littérature sur les essais contrôlés randomisés évaluant les antibiotiques chez le nouveau-né a montré que la qualité des résultats de ces essais était globalement faible. L'analyse des obstacles à leur réalisation a permis de discuter les alternatives méthodologiques afin de contourner les difficultés pratiques, cliniques et éthiques sous-jacentes.