Synthèse et études biologiques d'inhibiteurs de la protéine d'adhésion focale (FAK) à activité anti-angiogénique et anti-tumorale
Synthesis and biological study of FAK inhibitors with anti-angiogenic and anti-tumor activity
par Dao Pascal sous la direction de Chen Huixiong
Thèse de doctorat en Pharmacochimie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Wednesday 20 November 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Antiangiogéniques
  • Cancer -- Chimiothérapie
  • Cellules cancéreuses
  • Inhibiteurs
  • Kinase d'adhésion focale
  • Résistance aux médicaments
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Mots clés
Cancer, Angiogenèse, TRAIL, Inhibiteurs de FAK, Synthèse, Triazines, Imidazotriazines
Resumé
FAK (kinase d'adhésion focale) est une protéine tyrosine kinase cytoplasmique, qui a un rôle clé dans la cascade de signalisation médiée par les intégrines et les récepteurs aux facteurs de croissance. Elle régule de nombreux processus cellulaires et le dérèglement de ce système est impliqué dans de nombreuses pathologies, en particulier dans les cancers. L'implication de FAK aux différentes étapes de la progression tumorale ne peut plus être remise en question, pourtant aucun inhibiteur n'est utilisé aujourd'hui en clinique. D'autre part certaines zones d'ombre restent encore dans les différents rôles de FAK et des inhibiteurs sélectifs devraient permettre de les étudier. Nous avons donc choisi de développer une première famille d'inhibiteurs de FAK de type diarylamino-1,3,5-triazinique à partir des données structurales pour accéder à une petite banque de composés. L'étude de cette première série et notamment les résultats de co-cristallisation nous ont permis de concevoir quatre nouvelles familles, plus originales d'inhibiteurs de l'activité kinase de FAK, dont le meilleur composé présente une CI50 de 35 nM. Les meilleurs inhibiteurs de FAK obtenus présentent un fort potentiel anti-angiogénique sur les cellules HUVEC en termes de croissance et formation de microvaisseaux. Certains dérivés possèdent un fort effet anti-tumoral, de l'ordre de 20 nM pour les meilleurs, sur plusieurs modèles cellulaires cancéreux (ex: glioblastome, cancer du côlon, ...). Par ailleurs, certains de nos inhibiteurs de FAK ont montré une restauration de la sensibilité à TRAIL (Tumor-necrosis-factor Related Apoptosis Inducing Ligand) des cellules cancéreuses résistantes (PANC-1, MCF-7 et SKOV-3).