Influence de l'exposition prolongée à l'Irinotecan sur la biologie des cellules cancéreuses colorectales : implications thérapeutiques
Development and characterization of colorectal cancer cells resistant to Irinotecan
par Petitprez Amélie sous la direction de Larsen Annette Kragh
Thèse de doctorat en Pharmacologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le Friday 20 April 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cancer
  • Côlon
  • Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires
  • Irinotécan
  • Résistance aux médicaments
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Mots clés
Cancer colorectal,Resistance,Cycle cellulaire,VEGF,HIF
Resumé
L'irinotecan est un agent anticancéreux majeur utilisé dans le traitement du cancer du côlon où il agit à la fois comme un agent causant des dommages à l'ADN et un inhibiteur de l'angiogenèse. L'activité de l'irinotécan dans les cancers colorectaux est limitée par le développement d'une résistance acquise au médicament. Le but de ce travail est de caractériser l'influence d'une exposition prolongée à l'irinotécan sur la biologie des cellules cancéreuses colorectales in vivo et in vitro. Résultats majeurs : Nous avons exposé les cellules de cancer colorectal, HT-29 (LOH) et HCT-116 (MSI), au SN-38 (le métabolite actif de l'irinotécan) pendant un an. Ceci a permis de sélectionner des cellules résistances à l'irinotécan et ceci de manière stable. Une caractérisation plus approfondie a révélé que la résistance acquise à l'irinotécan était accompagnée d'altérations multiples, y compris la diminution de la formation de complexes clivables et de cassures double brins. Nos études ont montré des changements inattendus dans la distribution du cycle cellulaire et la vitesse de croissance des deux lignées résistantes. La pertinence in vivo de nos modèles cellulaires a ensuite été confirmée dans des modèles de xénogreffe.D'autres résultats basé sur l'inhibition de l'angiogenèse montrent que l'exposition prolongée à l'irinotécan est accompagnée d'une modification majeure de la voie HIF, VEGF / VEGFR dans les cellules tumorales. Ces travaux ont permis d'identifier des modifications biologiques dans les cellules résistantes susceptibles de les rendre plus résistantes ou sensibles à d'autres classes d'agents anticancéreux afin de proposer de nouvelles combinaisons thérapeutiques.Ce travail est financé par l'Institut National du Cancer