Fonctionnalisation d'un squelette aminoribosyluridine : vers de nouveaux inhibiteurs et des outils moléculaires pour la caractérisation de la transférase bactérienne MraY
Functionalization of an aminoribosyluridine scaffold : towards new inhibitors and molecular tools for the characterization of bacterial transferase MraY
par Fer Mickaël sous la direction de Gravier Christine
Thèse de doctorat en Chimie organique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Monday 24 November 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Antibactériens
  • Conception
  • Inhibiteurs
  • Résistance aux antibiotiques
  • Transférases

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Mots clés
Antibiotiques, Résistance, Translocase bactérienne MraY, Analogues d'inhibiteurs, Aminoribosyluridine, Alkylation stéréocontrôlée, Époxydation, Glycosylation, Cycloaddition
Resumé
Le phénomène de résistance aux antibiotiques est un grave problème de santé publique. Afin de lutter contre l'émergence continue de résistances, le développement de nouveaux agents antibactériens s'avère nécessaire. La translocase bactérienne MraY, enzyme transmembranaire impliquée dans la biosynthèse du peptidoglycane, est essentielle à la survie de la bactérie. Sans équivalent chez les eucaryotes, elle n'est actuellement la cible d'aucun médicament et constitue donc une cible de choix pour le développement de nouveaux antibiotiques. Des molécules naturelles de structure complexe telles que les muraymycines ou les liposidomycines, inhibent cette enzyme avec, de plus, une bonne activité anti-bactérienne.L'objectif de ce travail est de développer la synthèse d'analogues simplifiés de ces inhibiteurs naturels, de structure originale. Un squelette carboné de type aminoribosyluridine, motif central rencontré dans la plupart des inhibiteurs naturels, a été retenu comme châssis moléculaire. L'objectif a été de fonctionnaliser le squelette sur le carbone 5' de l'uridine par un motif éthynyle permettant l'accès à de nombreuses molécules, grâce à la réaction de cycloaddition azoture-alcyne catalysée par le cuivre. L'étape clé envisagée dans l'approche de synthèse proposée est une réaction de glycosylation entre deux intermédiaires clefs, préparés à l'échelle de plusieurs grammes au cours de cette thèse : - un dérivé du D-ribose fluoré en position anomérique. - un dérivé alkylé en position 5' de l'uridine, dont l'obtention stéréocontrôlée a été optimisée au cours de l'étude. L'étape clé entre les deux intermédiaires précédents, conduisant au pharmacophore visé sous sa forme protégée, a été réalisée à l'échelle de la millimole. La réaction de cycloaddition a été testée et a permis l'accès à une première famille de molécules. De manière complémentaire, la synthèse de deux autres familles de composés comportant un groupement méthylène supplémentaire entre le triazole et le squelette aminoribosyluridine a été réalisée à partir d'un même époxyde clé. L'activité biologique de toutes les molécules a été évaluée sur l'enzyme MraY purifiée et sur différentes souches bactériennes Gram (+) et Gram (-).