Effets d'un mélange de polluants organiques persistants sur le métabolisme hépatique
Effects of a mixture of persistent organic pollutants on hepatic metabolism
par Leblanc Alix sous la direction de Aggerbeck Martine
Thèse de doctorat en Toxicologie
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Friday 21 November 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Dioxines
  • Effets des pesticides
  • Foie
  • Insecticides organochlorés
  • Métabolisme
  • Perturbateurs endocriniens
  • Polluants organiques persistants
  • Toxicologie
  • Xénobiotiques
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Mots clés
Dioxine, Pesticide organochloré, Métabolisme
Resumé
Des études épidémiologiques ont montré que l'exposition à certains xénobiotiques est associée à une augmentation de la prévalence des maladies métaboliques. L'Homme est exposé à des mélanges de xénobiotiques de manière chronique et inévitable. Nous avons étudié les effets de l'interaction de deux xénobiotiques sur le métabolisme du foie, organe majeur de détoxification de l'organisme. Nous avons choisi deux perturbateurs endocriniens et polluants organiques persistants, qui activent des voies de signalisation différentes: la 2, 3, 7, 8 tétrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD), agissant via le récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR), et l'α-endosulfan, un pesticide organochloré, qui peut agir via la voie du récepteur aux oestrogènes (ER) ou du récepteur X aux pregnanes (PXR). Notre objectif est de déterminer l'effet du mélange de ces polluants par rapport à chaque polluant isolé sur la régulation de certaines voies du métabolisme hépatique in vitro dans la lignée hépatocytaire humaine, HepaRG. Dans une première publication, une étude du transcriptome de cellules HepaRG différenciées a été effectuée. Ces cellules ont été exposées pendant 30 heures à 25nM de TCDD, 10μM d'α-endosulfan, ou au mélange. Nous avons observé que le mélange inhibe fortement l'expression de certains gènes impliqués dans le métabolisme glucidique et dans celui des alcools. Dans une seconde étude, nous avons donc étudié le mécanisme d'action du mélange sur le métabolisme glucidique. L'expression de deux gènes de la néoglucogenèse hépatique, le transporteur de glucose 2 (Glut2) et la glucose 6 phosphatase (G6Pc), est réduite de plus de 80% par le mélange. L'expression d'autres gènes du métabolisme glucidique (pyruvate kinase, glycogène synthase, glycogène phosphorylase, pyruvate déhydrogénase 2) est aussi diminuée, suggérant que le mélange peut affecter ce métabolisme de manière significative. De plus, la production de glucose diminue de 80% avec le mélange dans des conditions néoglucogéniques. En condition glycolytique, l'oxydation du glucose en CO2 diminue de 30% après 72 heures d'exposition au mélange. Un traitement à plus long terme (8 jours) avec des doses plus faibles des polluants (0.2 à 5nM de TCDD, 3μM d'α-endosulfan) diminue aussi l'expression de la G6Pc et de Glut2. Nous avons montré que la TCDD active bien la voie du AhR, et que le ER est impliqué dans l'action de l'α-endosulfan. Dans la troisième partie de cette thèse, nous avons étudié la régulation de plusieurs enzymes impliquées dans le métabolisme de l'alcool (alcool déshydrogénases, ADHs, cytochrome P450 2E1, CYP2E1) après l'activation du AhR. Les agonistes du AhR entrainent la diminution de l'expression des ARNm des ADH1, 4, 6 et du CYP2E1 et des protéines correspondantes. Nous avons montré que cette régulation utilise la voie génomique du AhR. De plus, cet effet est également observé après traitement de 8 jours par de faibles doses de TCDD. L'exposition chronique de l'Homme à de faibles doses de xénobiotiques en mélange pourrait affecter le métabolisme glucidique hépatique et contribuer, en partie, au développement du syndrome métabolique.