Synthèse d'oligosaccharides représentatifs de l'antigène O de Shigella sonnei
Synthesis of oligosaccharides fragments of the o-specific polysaccharide of shigella sonnei
par Pfister Hélène sous la direction de Mulard Laurence
Thèse de doctorat en Chimie organique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Friday 28 November 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Lipopolysaccharides
  • Oligosaccharides
  • Polysaccharides microbiens
  • Prévention
  • Recherche
  • Shigella sonnei
  • Shigelloses
  • Synthèse
  • Vaccins antibactériens
La thèse est confidentielle jusqu’au 01 January 2020. Pendant la durée de confidentialité, le texte intégral ne peut être consulté. 
Depuis le 1er janvier 2012, les thèses de doctorat soutenues ou préparées à l’Université Paris Descartes sont déposées au format électronique, sous licence Creative Commons.

Consultation de la thèse sur d’autres sites :

Theses.fr (Version partielle de la thèse pour sa diffusion sur Internet (pdf))

Description en anglais
Description en français
Mots clés
AAT, Glycosylation, Lipopolysaccharide, Oligosaccharide, Oxydation, Zwitterion, Shigella
Resumé
Avec 800 000 morts par année, les maladies diarrhéiques sont la seconde cause de mortalité chez les enfants de moins de cinq ans. La shigellose, causée par des bactéries Gram négatif appelées Shigella, est l'une des quatre grandes maladies entériques touchant cette population. L'infection naturelle protège contre la réinfection et la composante polysaccharidique du lipopolysaccharide bactérien est la principale cible de l'immunité humorale. Chez S. sonnei, espèce prévalente dans les pays en développement et développés, ce polysaccharide spécifique, à caractère zwitterionique, a pour unité répétitive un disaccharide composé de deux hexosamines rares : l'acide 2-acétamido-2-désoxy-L-altruronique (A) et le 2-acétamido-4-amino-2,4,6-tridésoxy-D-galactose (B, aussi appelé AAT) associés par des liens glycosidiques 1,2-trans (I). ->4-a-L-AltpNAcA-(1->3)-b-D-FucpNAc4N-(1-> (I). Ces travaux s'intègrent dans un programme visant le développement d'un vaccin issu de sucres de synthèse à couverture large contre les infections par Shigella. Le premier objectif de la stratégie développée contre les infections par S. sonnei est l'identification des épitopes saccharidiques, cibles des anticorps protecteurs. Dans ce but, nous avons entrepris la synthèse d'une diversité de fragments du polysaccharide d'intérêt. Des synthèses multi-grammes de précurseurs orthogonalement protégés des monosaccharides A et B ont été mises au point afin d'accéder aux intermédiaires donneurs et accepteurs impliqués dans les étapes de glycosylation. En particulier, deux voies originales d'accès au précurseur B ont été développées. D'autre part, l'optimisation des conditions de glycosylation et d'oxydation a conduit à un bloc disaccharidique AB compatible avec la synthèse d'oligosaccharides d'ordres supérieurs. Les synthons mono- et disaccharidiques identifiés ont été validés à travers l'obtention de quatre disaccharides portant ou non des modifications de la répartition des charges, de deux trisaccharides ainsi que d'un tétrasaccharide.