Conception et synthèse de nouveaux agonistes de récepteurs métabotropiques du glutamate
Design and synthesis of metabotropic glutamate receptors agonists
par Commare Bruno sous la direction de Acher Francine et de Colobert Françoise
Thèse de doctorat en Chimie organique
École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le Friday 28 November 2014 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Acides phosphoniques
  • Agonistes
  • Relations structure-activité
  • Récepteurs du glutamate
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Mots clés
Récepteurs métabotropiques du glutamate, Agoniste, Relation structure-activité et acides phosphiniques
Resumé
Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Il est responsable de la majorité des transmissions synaptiques. En revanche, cet acide aminé naturel est aussi impliqué dans de nombreuses neuropathologies notamment en cas de surconcentration au niveau des synapses. Les récepteurs métabotropiques du glutamate, capables de moduler la transmission synaptique, constituent des cibles thérapeutiques prometteuses. Ces récepteurs sont divisés en trois groupes et notre laboratoire s'est focalisé sur ceux du groupe III et particulièrement le sous-type 4 qui présente des caractéristiques intéressantes dans le traitement symptomatique de la douleur et de la maladie de Parkinson. Le manque d'outils pharmacologiques de ce récepteur nous a poussé à synthétiser de nouveaux agonistes orthostériques à partir du composé référence, le LSP4-2022. Cette molécule est issue de nombreuses optimisations chimiques du (S)-PCEP provenant lui d'un screening virtuel. Durant ces trois années de doctorat, nous avons pu peaufiner la relation structure-activité autour du LSP4-2022 en synthétisant des nouveaux analogues fluorés et hétérocycliques. En parallèle, une seconde étude nous a permis d'attribuer la configuration des deux diastéréomères constituants tous les composés testés à ce jour